Segnali Costimolatori e Sinapsi Immunitaria
La presentazione del peptide su MHC di classe II da parte di una APC al linfocita T è necessaria ma non sufficiente per attivare pienamente il linfocita T e indurre la risposta. Per l’attivazione completa servono anche citochine rilasciate dalla T cellula e molecole costimolatorie (o accessorie) espresse sulle superfici cellulari.
Le molecole costimolatorie sono strutture costanti, non antigeniche, presenti sia sulle APC sia sui linfociti T. Mediano un secondo segnale che si somma a quello del riconoscimento antigene-MHC II.
Il doppio segnale
L’attivazione del linfocita T richiede due segnali:
- Segnale primario (specifico, antigenico): il riconoscimento del peptide presentato su MHC II da parte del TcR.
- Segnale secondario (costimolatorio, aspecifico): l’interazione tra molecole costimolatorie sull’APC e sul linfocita T.
La funzione del segnale costimolatorio è duplice: generare segnali intracellulari di attivazione indispensabili al completamento dell’attivazione T-cellulare, e prolungare/stabilizzare il contatto tra APC e T cellula aumentando l’efficacia dell’interazione. Solo con entrambi i segnali il linfocita T si attiva, produce citochine e stimola la differenziazione del linfocita B in plasmacellula.
Questo concetto del doppio segnale è un’area dell’immunologia relativamente recente (ultimi ~15 anni) e ha rivoluzionato la terapia dei tumori attraverso gli inibitori dei checkpoint immunitari (anti-CTLA-4, anti-PD-1).
Anergia e tolleranza periferica
L’esito dipende dalla combinazione dei due segnali:
- Peptide su MHC II senza molecole costimolatorie → il linfocita T entra in anergia (inattivazione funzionale). È un meccanismo di tolleranza periferica che previene risposte autoimmuni: molte cellule tissutali (es. epatiche) esprimono bassi livelli di molecole accessorie e quindi non attivano i linfociti T pur presentando antigeni, evitando l’aggressione dei tessuti propri.
- Solo interazione tra molecole costimolatorie senza presentazione dell’antigene → non succede nulla, la risposta non viene attivata.
Questo vale per tutte le APC (cellule dendritiche, monociti/macrofagi, linfociti B).
Le coppie costimolatorie da ricordare
Pur esistendo oltre un centinaio di molecole costimolatorie, all’esame compaiono solo queste coppie:
- CD40 (sulla B cellula/APC) e CD40L (ligando, sulla T cellula);
- CD80/CD86 (note anche come B7-1/B7-2, sull’APC) e CD28 (sulla T cellula).
L’interazione fra tutte queste molecole, sommata al riconoscimento antigenico, porta alla formazione della SINAPSI IMMUNITARIA.
Costimolazione attivatoria vs inibitoria — gli immune checkpoints
Non tutte le molecole costimolatorie sono attivanti: alcune hanno ruolo inibitorio, regolando negativamente l’attivazione dei linfociti per mantenere la tolleranza o spegnere la risposta una volta eliminato il patogeno. Dal punto di vista clinico queste molecole sono note come immune checkpoints, i punti di controllo della risposta immunitaria.
Il destino della risposta T non dipende solo dalla presentazione dell’antigene, ma dal contesto: lo stesso peptide su MHC, se presentato con molecole costimolatorie attivatorie, attiva i linfociti T; se associato a molecole inibitorie, blocca la risposta. L’attivazione dipende quindi da un equilibrio fine tra segnali eccitatori e inibitori — prevalgono i primi durante un’infezione, i secondi quando la risposta non è più necessaria. Esistono perciò checkpoint stimolatori e checkpoint inibitori.
🔗 Collegamenti
- Cooperazione T-B e Immunità Umorale — 🔗 il doppio segnale applicato all’attivazione helper-dipendente
- Attivazione del Linfocita T — ⬆️ il segnale costimolatorio completa l’attivazione T
- CTLA-4 e Soppressione dei Linfociti T — ⬇️ checkpoint inibitorio che spegne la risposta
- PD-1 e PD-L1 — ⬇️ checkpoint inibitorio
- Tolleranza Periferica e CD22 — 🔗 l’anergia come meccanismo di tolleranza periferica