Tolleranza Periferica e CD22
Alcuni antigeni self sono tissutali e non vengono espressi nel midollo osseo o nel timo. La tolleranza centrale non può quindi eliminarli, e in circolo possono finire linfociti che riconoscono questi antigeni periferici e aggrediscono gli organi, provocando malattia. Serve perciò un meccanismo a valle: la tolleranza periferica.
Meccanismo del CD22
La tolleranza periferica è mediata dal CD22, una proteina espressa sulle B cellule mature (non sulle plasmacellule, dove non serve più). Il CD22 appartiene alla famiglia delle lectine e lega i glicani sialati (acido sialico) espressi dalle cellule self ma non da batteri e virus:
- se il linfocita riconosce un batterio o un virus, il CD22 non si lega (l’acido sialico non è espresso dal non-self) e la cellula B si attiva;
- se l’anticorpo si lega alla superficie di un organo, il CD22 trova l’acido sialico e vi si lega, aumentando la soglia di attivazione del BCR e impedendo la risposta anticorpale contro il self.
Via inibitoria ITIM-SHP
Il CD22 agisce attivando le sequenze ITIM, sequenze inibitorie con ruolo opposto alle ITAM attivatorie. La sequenza degli eventi è:
- legame del CD22 con l’acido sialico espresso dai tessuti;
- fosforilazione delle sequenze inibitorie ITIM;
- attivazione della proteina SHP, che blocca l’attivazione della B cellula.
Quando si incontrano batteri o virus il processo non avviene, perché sulla loro superficie non sono espressi sialati, e la cellula B si attiva normalmente.
Applicazione terapeutica
La scoperta del CD22 ha portato allo sviluppo di anticorpi stimolatori del CD22: attivandolo, sopprimono le B cellule responsabili della risposta autoimmune, utili in malattie come il lupus e la sindrome di Sjögren. Il lupus bypassa la tolleranza perché forma anticorpi diretti contro antigeni endocellulari: il meccanismo fisiologico del CD22 salta (il CD22 agisce solo sugli antigeni di superficie dei tessuti), ma una terapia che attiva il CD22 può ugualmente sopprimere le B cellule autoreattive.
Limiti dei meccanismi di tolleranza
I meccanismi di tolleranza centrale e periferica non sono perfetti: batteri e virus si evolvono per bypassare l’aggressione inducendo tolleranza nei loro confronti (ad esempio producendo acido sialico), ed esistono linfociti che riconoscono antigeni intracellulari. Il 10% della popolazione, in prevalenza donne, soffre di patologie autoimmuni.
🔗 Collegamenti
- Selezione per il Self ed Editing Recettoriale — 🔗 tolleranza centrale, a monte di quella periferica
- Attivazione del Linfocita B — 🔄 le ITIM inibitorie si oppongono alle ITAM attivatorie
- BCR: B-Cell Receptor — ⬆️ il CD22 ne alza la soglia di attivazione
- Self e Non-Self — 🔗 discrimina il self tissutale tramite l’acido sialico
- Immunodeficienza — 🔄 il fallimento della tolleranza causa autoimmunità