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Selezione per il Self ed Editing Recettoriale

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Selezione per il Self ed Editing Recettoriale

Poiché la Ricombinazione V(D)J è casuale, la regione variabile può stabilizzarsi su una combinazione che riconosce un antigene self, cioè una proteina dell’organismo stesso. Prima che il linfocita lasci il midollo c’è quindi una selezione: chi riconosce il self va in apoptosi oppure riarrangia ancora. Questo è il motivo per cui, una volta uscito dal midollo, il linfocita B maturo non può più riarrangiare il proprio anticorpo: la regione variabile è già stata “blindata” dopo il controllo, e modificarla rischierebbe di farle riconoscere di nuovo il self.

Editing recettoriale

Se il linfocita B immaturo riconosce un antigene self, può andare incontro a editing recettoriale: essendo ancora immaturo e nel midollo, può rifare la ricombinazione V(D)J ripartendo da capo, ma solo se restano pacchetti V, D, J non ancora deleti. Se su un allele ha già fatto D1–J3 non ha più chance su quell’allele, ma può provare sull’altro. Se anche il secondo allele riconosce il self, non ha più possibilità. È comunque poco probabile aver esaurito tutti i pacchetti, quindi spesso il processo può ripartire, pur con meno scelte rispetto all’inizio. L’editing dà alla cellula una seconda possibilità finché restano sequenze da escindere.

Midollo vs timo

La selezione per il self avviene anche nel midollo, ma è meno accurata rispetto a quella dei Linfociti T, che la eseguono nel timo, ghiandola molto evoluta in cui la selezione è molto più precisa.

Borsa di Fabrizio — Fabrizio, studiando gli uccelli, scoprì che possedevano una ghiandola con funzioni analoghe al timo: anche gli uccelli, non solo i mammiferi, hanno un organo di selezione immunologica. L’immunità adattativa è presente anche in rettili e pesci, ma in forme diverse; dagli uccelli in su la capacità combinatoriale è molto più alta, e proprio per questo aumenta il rischio di produrre anticorpi (o TCR) contro il self, rendendo necessaria l’evoluzione di una ghiandola dedicata alla selezione.

(Integrazione da: sbobina 4)

Tolleranza centrale

Questa selezione nel midollo è il meccanismo della tolleranza centrale: negli organi linfatici primari sono presenti solo antigeni self. Quando si forma la cellula B immatura, capace di riconoscere proteine, se non lega nulla nel midollo significa che riconosce solo il non-self e viene rilasciata in circolo; se invece riconosce proteine nel midollo, sta riconoscendo il self ed è pericolosissima, perché in periferia scatenerebbe patologie autoimmuni.

Il destino delle cellule autoreattive differisce tra i due organi primari:

  • nel timo (linfociti T) la cellula autoreattiva viene distrutta;
  • nel midollo osseo (linfociti B) le viene data una chance con l’editing recettoriale, che riattiva RAG e riarrangia le catene leggere. Se dopo il riarrangiamento il recettore riconosce ancora il self, il processo si ripete, per un massimo di 2-3 volte; se anche allora riconosce il self, la cellula viene distrutta.

Con questo meccanismo vengono rilasciati in circolo solo linfociti specifici per il non-self e tolleranti verso il self. La tolleranza centrale non copre però gli antigeni self tissutali, assenti nel midollo: a questi provvede la tolleranza periferica.

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