Cluster — Diversità Anticorpale
Come si genera, a priori e con pochi geni, un repertorio anticorpale da 10¹⁵ specificità. Il filo va dal problema (poche sequenze, variabilità enorme) e dal suo substrato genico, ai meccanismi che creano diversità (ricombinazione, regola 12-23, enzimi), ai controlli di qualità (un solo anticorpo per cellula, non auto-reattivo) e infine all’affinamento del repertorio dopo l’incontro con l’antigene (switch di classe, ipermutazione, selezione per l’affinità).
Il problema e il substrato genico
- Ricombinazione V(D)J — la ricombinazione somatica casuale che assembla la regione variabile nel midollo; difesa “a priori” verso antigeni mai visti. → opera su un patrimonio di segmenti ripetuti organizzati in loci:
- Loci Genici delle Immunoglobuline — i tre loci (κ, λ, catena pesante), i segmenti V/D/J e la regione costante che definisce la classe.
Generazione della diversità
- Diversità Combinatoriale e Giunzionale — le due fonti: scelta dei segmenti (combinatoriale) e creazione di sequenze nuove ai punti di giunzione (giunzionale). → cosa può ricombinare con cosa è vincolato da una regola precisa:
- Regola del 12-23 e RSS — eptamero-spaziatore(12/23)-nonamero; solo 12 si accoppia con 23, garantendo l’ordine V-D-J.
- Enzimi della Ricombinazione V(D)J — il macchinario (Rag1/2, DNA-PK, Artemis, polimerasi, TdT, ligasi) che riconosce, taglia e ricongiunge generando la giunzionale.
Controllo: un solo anticorpo, non auto-reattivo
- Esclusione Allelica — ricombinazione un allele alla volta: ogni cellula esprime una e una sola specificità.
- Selezione per il Self ed Editing Recettoriale — chi riconosce il self viene eliminato o riarrangia ancora; per questo il B maturo non può più cambiare la regione variabile.
Affinamento dopo l’incontro con l’antigene
- Switch Isotipico — cambia la classe (regione costante) senza toccare la specificità; guidato dalle citochine T, irreversibile. → in parallelo, nel linfonodo, si affina anche la tasca di legame:
- Ipermutazione Somatica e Maturazione dell’Affinità — mutazioni puntiformi sulla regione variabile, seguite da una selezione che premia l’affinità più alta.
- Legame Antigene-Anticorpo e Selezione per l’Affinità — il meccanismo della selezione: affinità → CD40 → segnale di sopravvivenza dal T helper, competizione tra cloni.
🔗 Cluster correlati
- Cluster — Anticorpi — la molecola di cui qui si genera la variabilità (Fab, regioni variabili, classi)
- Cluster — Cellule e Organi Linfoidi — la maturazione del linfocita B nel midollo in cui avviene la ricombinazione
- Cluster — Recettori Linfocitari e Attivazione — l’incontro con l’antigene e la cooperazione T-B che innescano switch e ipermutazione
- Cluster — Introduzione all’Immunologia — il repertorio “a priori” come strategia di difesa