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Maturazione dei Linfociti B

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Maturazione dei Linfociti B

La maturazione dei Linfociti B inizia nel midollo osseo da una cellula staminale emopoietica, che si differenzia in cellula linfoide, progenitrice comune di linfociti B, T e NK. Nei primi stadi della linea B (pro-B / pre-B) la cellula va incontro al riarrangiamento dei geni delle catene pesanti e leggere degli anticorpi (vedi Ricombinazione V(D)J), diventando linfocita B immaturo. Il riarrangiamento è un processo di “taglia e cuci” sul DNA: è uno dei pochissimi casi in cui una cellula somatica, fuori dallo sviluppo embrionale, riarrangia il proprio DNA. L’altro caso è il T Cell Receptor dei Linfociti T.

Tappe della maturazione

Le prime fasi di sviluppo avvengono nel midollo osseo e sono indipendenti dal contatto con l’antigene: sono uguali per tutte le B cellule e consistono in riarrangiamento genico e maturazione. Una volta lasciato il midollo il linfocita non vi tornerà mai più: arriva in periferia e, se incontra l’antigene, prosegue lo sviluppo, altrimenti muore.

  1. Midollo osseo — riarrangiamento delle catene pesanti e leggere; il linfocita B immaturo viene sottoposto alla selezione per il self.
  2. Uscita dal midollo — il linfocita B maturo (naive) lascia il midollo e va a risiedere nei linfonodi (organi linfoidi secondari), in attesa dell’antigene. Da questo momento il complesso di ricombinazione V(D)J è disattivato in modo permanente.
  3. Incontro con l’antigene — una volta che gli viene presentato l’antigene, il linfocita si attiva, prolifera e si differenzia in plasmacellula, lo stadio terminale di differenziamento, caratterizzato dalla secrezione di anticorpi.

(Sezione espansa con: sbobina 4)

Stadi nel midollo osseo

Si parte dalla stem cell, caratterizzata dal marcatore CD34 (vedi Marcatori CD dei Linfociti). Gli stadi sono:

  1. Da stem cell a pro-B — primo stadio di differenziazione; l’anticorpo non è ancora espresso. La cellula resta nel midollo e continua a maturare perché non ha la porzione variabile per il riconoscimento.
  2. Da pro-B a pre-B — si associa una proto-catena anticorpale priva di variabilità della porzione variabile: gli anticorpi non sono funzionali e la cellula pre-B non può ancora riconoscere l’antigene.
  3. Da pre-B a B immatura — quando l’anticorpo possiede una porzione costante e una porzione variabile capace di riconoscere l’antigene. È la cellula B immatura quella che lascia il midollo; maturerà solo con il contatto con l’antigene.

Gli stadi fino a cellula B immatura avvengono in tutte le B cellule; il passaggio da linfocita naive a cellula B matura avviene solo in caso di contatto con l’antigene.

In ciascuno di questi stadi è possibile la degenerazione neoplastica: tanto più prematura è la cellula, tanto peggiore è la prognosi, perché una cellula più immatura ha maggiore capacità proliferativa e richiede terapie più aggressive.

Punti di controllo dello sviluppo

Durante lo sviluppo esistono due checkpoint:

  • Pro-B — si verifica che il riarrangiamento delle catene pesanti sia produttivo: sopravvivono solo i linfociti con catene pesanti funzionali.
  • Pre-B — si verifica il riarrangiamento delle catene leggere: sopravvivono solo i linfociti con catene leggere che si legano alle pesanti formando anticorpi funzionali.

Si controlla così che non vi siano anticorpi contro il self e che i linfociti esprimano recettori funzionanti contro il non-self.

In tutto il processo è fondamentale l’IL7, citochina prodotta dalle cellule stromali del midollo osseo e del timo. È un fattore di crescita che facilita e media la maturazione dei linfociti. Esistono immunodeficienze primarie genetiche da mutazione del recettore dell’IL7: i soggetti affetti muoiono subito dopo la nascita per mancato sviluppo dei linfociti B. (Prima dei farmaci antivirali efficaci si tentò di generare CD4 con alte dosi di IL7, ma queste si rivelarono tossiche.)

Homing nei linfonodi e maturazione finale

I linfociti B immaturi raggiungono i linfonodi perché esprimono CCR7, recettore della chemochina CCL21 prodotta dai linfonodi: questo li indirizza ai collettori (follicoli) linfatici primari, dove le cellule dendritiche follicolari forniscono i segnali biochimici della maturazione finale.

Si ottiene così una cellula B matura vergine, mai venuta a contatto con l’antigene. Ha circa tre mesi per incontrarlo, altrimenti muore ed è rimpiazzata da un nuovo linfocita vergine di una nuova generazione. È un ciclo continuo e quotidiano: i linfociti che lasciano il midollo ogni giorno sono nell’ordine di 10⁹. Quando il linfocita B maturo incontra l’antigene specifico si differenzia in plasmacellula e, in base alle citochine prodotte, va incontro allo switch di classe.

Produzione anticorpale e switch

La prima fase è sempre caratterizzata dalla produzione di IgM. Successivamente, a seconda degli stimoli ricevuti e a seconda che la cellula diventi o no cellula della memoria, avviene lo switch di classe: da IgM a IgG, IgA o IgE. Lo switch cambia il tipo (classe) di anticorpo senza cambiarne la specificità per l’antigene.

⚠️ Indicazioni del docente

Il riarrangiamento del DNA nelle cellule somatiche avviene solo in due casi: anticorpi (linfociti B) e TCR (linfociti T).

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