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Linfociti T Regolatori (Treg)

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Linfociti T Regolatori (Treg)

Il meccanismo di tolleranza centrale non è perfetto: nonostante AIRE e i filtri di selezione timica, nel 5-10% dei casi si sviluppano patologie autoimmuni (nel 90% dei casi nelle donne, per un’influenza ormonale). In ciascun individuo permangono linfociti diretti contro il self. I linfociti T regolatori (Treg), prodotti durante la selezione timica, mediano in periferia la tolleranza verso il self: sono cellule soppressorie che inibiscono l’attivazione degli effettori diretti contro il self, prevenendo o terminando le risposte autoimmuni.

Nel 1984 Tomio Tada postulò l’esistenza di cellule T soppressorie, ritenendo erroneamente per tutta la vita che fossero i CD8. In realtà i T soppressori sono i CD4.

Fenotipo e marcatori

I Treg sono CD4 positivi ed esprimono, come tutte le cellule T, il CD3 (proteina di trasduzione del segnale). Esprimono inoltre ad alta densità la proteina CD25 (recettore per l’IL-2). CD4 e CD25 non bastano però a identificare con certezza un Treg: il marker caratteristico è FOXP3, proteina intracellulare. La famiglia FOX comprende anche FOXP0 (correlata alla longevità in salute) e FOXP1 (correlata allo sviluppo del linguaggio, che distingue l’uomo dalle scimmie).

Due popolazioni

  • Treg naturally occurring — di derivazione timica, escono dal timo già come Treg.
  • Treg inducibili — si formano e si differenziano in periferia.

Le due popolazioni sono fenotipicamente identiche; differiscono per l’origine.

Treg naturally occurring

Il 5-10% dei linfociti che escono dal timo come CD4 sono Treg. Oltre ai marcatori già citati esprimono anche CTLA-4, molecola immunosoppressoria. Maturano nel timo ed entrano in circolo non come effettori ma come soppressori, finalizzati a compensare la non perfetta efficienza della selezione negativa timica. In condizioni di salute tengono sotto controllo i linfociti autoreattivi; nelle malattie autoimmuni questo controllo viene meno e si produce danno.

Il segnale aggiuntivo nella midollare

Quando, al termine della selezione e della differenziazione, si arriva al single positive CD4, un segnale aggiuntivo ne determina il destino a effettore o Treg. Avviene dopo il filtro di selezione negativa, nella midollare del timo, e dipende da affinità e durata del legame con le cellule nurse:

  • legame a bassa affinità e per breve tempo → cellula effettrice (linfocita CD4 helper);
  • legame ad alta affinità e per molto tempo → morte per apoptosi (un secondo filtro a livello del single positive);
  • legame ad alta affinità ma transiente (breve durata) → Treg.

Meccanismo d’azione

I Treg naturali sopprimono le cellule effettrici in due modi, formando un cluster di tre cellule (cellula tissutale con MHC self, effettore e Treg):

  • Meccanismo solubile — produzione di citochine immunosoppressorie, IL-10 e TGF-β (le stesse prodotte anche da virus e tumori), che bloccano l’attivazione dell’effettore.

  • Meccanismo cellulare da contatto — i Treg esprimono ad alta densità le molecole immunosoppressorie CTLA-4 e PD1, che legano recettori sull’effettore disattivandone l’azione citotossica contro la cellula self.

I tumori hanno imparato a esprimere PD1 sulla propria superficie: il linfocita effettore che vi si lega per ucciderli viene soppresso. Nella terapia oncologica sono stati sviluppati anticorpi che neutralizzano PD1 sui tumori, riattivando le cellule effettrici — farmaci che possono fare la differenza tra sopravvivenza e morte (arms race).

Treg inducibili / adattativi

Sono meno conosciuti. In alcune condizioni un linfocita T effettore che riconosce un antigene non self, invece di attivarsi, si differenzia in regolatore. L’ipotesi è che il contesto di citochine (e il tipo di APC) determini l’esito; in particolare un’abbondante presenza di TGF-β sembra indirizzare l’effettore a Treg adattativo. Probabilmente questo è importante soprattutto nella soppressione della risposta al termine dell’infezione: alla fine della risposta immune, anziché morire, alcuni effettori si differenziano in Treg.

Differenze rispetto ai Treg timici:

  • i Treg timici sono specifici per antigeni self;
  • i Treg adattativi/periferici sono specifici per antigeni non self.

Hanno lo stesso fenotipo (CD3+, CD4+, CD25+, FOXP3+), ma negli inducibili la soppressione è mediata unicamente da meccanismi solubili (sola produzione di IL-10 e TGF-β).

Sul versante terapeutico, i Treg inducibili sono al centro di strategie sui trapianti: mentre nei tumori si antagonizza PD1 per ripristinare la risposta effettrice, nella prevenzione del rigetto si vorrebbe riattivare PD1 per sopprimere la risposta diretta contro i tessuti trapiantati.

Virus e controllo immunitario

Un virus che ci infetta non viene mai del tutto eliminato: permane per tutta la vita ed è la presenza dei linfociti regolatori a controllarlo, impedendo la malattia dopo la fase acuta. Il sistema immune non elimina il virus ma lo controlla. Esempi: l’herpes simplex (febbre del labbro), che si nasconde nei gangli cutanei e si riattiva sotto stress o esposizione al sole; la varicella, contratta da bambini, che può riattivarsi decenni dopo come herpes zoster, favorita dall’immunodeficienza fisiologica dell’anziano.

Benefici e svantaggi

Benefici — i Treg sono fondamentali per:

  • prevenire le malattie autoimmuni;
  • permettere la tolleranza dopo i trapianti (nel trapianto d’organo il ricevente riconosce l’organo come non self e lo aggredisce; nel trapianto di midollo i linfociti del donatore aggrediscono i tessuti del ricevente, riconosciuti come non self);
  • prevenire le atopie (predisposizione genetica alle allergie);
  • prevenire l’ipersensibilità.

Nell’allergia in particolare i Treg hanno due funzioni: sopprimono la produzione di IgE da parte delle plasmacellule e sopprimono la differenziazione dei T-helper in TH2 (che stimolano le B a produrre IgE).

Svantaggi — meccanismi fisiologici che possono diventare patologici: un’eccessiva attivazione dei Treg favorisce la crescita tumorale e le infezioni virali e batteriche, perché sopprime la risposta immune.

Prospettive terapeutiche

Terapie basate sui Treg sono in sviluppo, non ancora pronte per l’uso clinico. Obiettivi:

  • sopprimere i Treg nei pazienti tumorali (per potenziare la risposta immune) e nelle infezioni;
  • aumentare l’attività dei Treg (con modalità ancora ignote) nei pazienti con autoimmunità, allergie, trapianti, e nelle donne incinte che non portano a termine la gravidanza. In gravidanza il sistema immune materno diventa fisiologicamente tollerante verso gli antigeni paterni espressi dal feto (che esprime HLA di madre e padre); molti aborti spontanei derivano proprio dall’aggressione di questi tessuti da parte del sistema immune materno.

(Integrazione da: sbobina 12)

Differenziamento periferico e bivio con i Th17

Il linfocita T naive si differenzia in Treg per attivazione del fattore di trascrizione FoxP3, e produce le citochine antinfiammatorie TGF-β e IL-10, che sopprimono le risposte immuni. Il TGF-β è il segnale comune al bivio con i Th17:

  • TGF-β + IL-6 → differenziamento in Th17 (pro-infiammatorio);
  • TGF-β + IL-2 → differenziamento in Treg (antinfiammatorio).

La capacità del linfocita naive di rispondere all’IL-2 dipende dal CD25 espresso sulla sua superficie, recettore specifico per l’IL-2 che, una volta attivato, induce FoxP3.

Questione irrisolta: risoluzione dell’infiammazione

Non è ancora noto con quale meccanismo, durante un processo infiammatorio da patogeno, si arrivi alla risoluzione. Due ipotesi:

  • differenziamento simultaneo dei CD4+ in parte in Th17 (molti, all’inizio dell’infezione) e in parte in Treg (inizialmente pochi); con il progredire dell’infiammazione i Treg aumentano e sopprimono la risposta man mano che diminuisce l’antigene disponibile;
  • differenziamento sequenziale: tutte le cellule si differenziano prima in Th17 e poi, post-timicamente, si ridifferenziano in Treg per sopprimere la risposta.

⚠️ Indicazioni del docente

Il lupus è citato come esempio di malattia autoimmune da alterata tolleranza. L’errore storico di Tomio Tada (soppressori = CD8 anziché CD4) è sottolineato come dato da ricordare.

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