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Differenziazione dei Linfociti T in CD4 e CD8

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Differenziazione dei Linfociti T in CD4 e CD8

Oltre alla maturazione rispetto alla tolleranza (selezione positiva e negativa), il timocita matura anche rispetto all’espressione di CD4 o CD8. Dopo la nascita, in circolo si trova circa il 70% di CD4 (che riconoscono l’MHC di Classe II) e il 30% di CD8 (che riconoscono l’MHC di Classe I).

Le tre fasi di maturazione

La differenziazione procede per fasi successive nella corticale del timo:

  1. Double negative — il timocita non esprime né CD4 né CD8.
  2. Double positive — il timocita esprime contemporaneamente CD4 e CD8. Passa da large a small double positive grazie a un restringimento di volume; lo small double positive è la cellula che va incontro a selezione positiva e negativa.
  3. Single positive — al termine dei processi selettivi viene selezionata l’espressione di un solo marcatore (CD4 oppure CD8) e la cellula è immessa in circolo.

L’espressione del double positive avviene nella corticale; la restrizione all’espressione di un singolo marcatore avviene nel passaggio da corticale a midollare. Una percentuale di cellule esce invece in circolo come γδ, che nella maggior parte dei casi non esprimono né CD4 né CD8.

Il single positive deriva dal double positive

Nella topolina incinta, alla 16ª giornata di gestazione sono presenti linfociti che esprimono sia CD4 sia CD8. Trattando la topolina con un anticorpo anti-CD4, alla nascita non si trovano né CD4 né CD8 (lo stesso accade con un anticorpo anti-CD8). Distruggere la maturazione della cellula quando è double positive impedisce di ottenere il single positive: questo dimostra che il single positive deriva dal double positive.

Che cosa determina CD4 o CD8

La teoria più accreditata è che il double positive si leghi a caso all’MHC di classe I o di classe II presente sulle cellule nurse, e che sia questo legame a determinare l’esito:

  • legame a MHC di classe II → diventa CD4;
  • legame a MHC di classe I → diventa CD8.

Resta un dubbio non risolto: le cellule nurse esprimono il 50% di classe I e il 50% di classe II, eppure alla nascita prevalgono i CD4. Il motivo non è noto.

Prove a sostegno

  • Topi knockout/transgenici: topi che esprimono solo la classe I (knockout di classe II) producono solo CD8; topi knockout per la classe I producono alla nascita solo CD4.
  • Bare lymphocyte syndrome — immunodeficienza primaria presente alla nascita, in tre tipi:
    • tipo 1: manca la sintesi di β2-microglobulina, quindi manca la classe I;
    • tipo 2: manca l’espressione dell’MHC di classe II → assenza di CD4 in circolo;
    • tipo 3: manca l’espressione dell’MHC di classe I → assenza di CD8 in circolo.

Ipotesi alternative

  1. Prima del legame random a classe I o II, i double positive sopprimono a caso una delle due molecole (CD4 o CD8); se la molecola rimasta si abbina in modo corretto, la cellula viene selezionata. Aggiunge solo uno step a monte alla teoria precedente.
  2. Intensità di trasduzione del segnale: l’intensità dell’interazione tra TCR del double positive e cellula nurse determina l’attivazione della proteina P56LCK; se l’intensità è alta la cellula diventa CD4, altrimenti CD8.

Conseguenze della differenziazione

La differenziazione non è solo fenotipica ma riguarda anche l’espressione genica che distingue funzionalmente CD4 e CD8:

  • CD4 — attiva il programma di trascrizione dei geni che producono le citochine che attivano tutte le risposte immuni;
  • CD8 — attiva il programma di trascrizione dei geni che codificano per gli enzimi che inducono la lisi delle cellule target.

Dalla differenziazione fenotipica deriva quindi l’attivazione di programmi trascrizionali che determinano la diversa funzionalità di CD4 e CD8.

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