Sottotipi Funzionali dei Linfociti T CD4+
Il linfocita CD4+ T helper è al centro della risposta immune adattativa: a valle stimola tutti i meccanismi effettori (linfociti citotossici, infiammazione, maturazione delle B cellule). I diversi sottotipi funzionali — tutti CD4+, distinti solo per funzione — sono adattati a stimolare meglio funzioni effettrici diverse.
Costimolo
L’MHC di Classe II sulla dendritica presenta il peptide al TCR del linfocita nel linfonodo insieme a molecole di costimolo: il CD80 della dendritica si lega al CD28 del linfocita, aumentando l’attivazione della T cellula.
La dendritica guida la differenziazione
La dendritica non presenta passivamente: in base allo stimolo innato che l’ha attivata, produce diverse famiglie di citochine che guidano la differenziazione del linfocita T nel sottotipo funzionale appropriato. Ogni combinazione di citochine attiva un fattore di trascrizione specifico.
| Stimolo sulla dendritica | Citochine prodotte | Sottotipo | Fattore di trascrizione |
|---|---|---|---|
| TLR endocellulare (virus) | IL-12 | Th1 | T-bet |
| TLR di superficie (batteri) | IL-4, IL-10 | Th2 | Gata3 |
| — | IL-6 + TGFβ | Th17 | Rorγt |
| — | TGFβ (senza IL-6) | Treg | Foxp3 |
Funzioni effettrici
Ogni sottotipo, una volta differenziato, produce citochine effettrici proprie:
- Th1 (T-bet) → producono interferone gamma (IFN-γ). Stimolano l’immunità cellulare: linfociti citotossici e natural killer, che eliminano cellule infette da virus o degenerate in senso neoplastico. Ruolo: uccisione dei patogeni intracellulari, difesa antitumorale; ruolo marginale nell’autoimmunità.
- Th2 (Gata3) → producono IL-13 e IL-4. Stimolano la maturazione delle B cellule e la trasformazione in plasmacellule (produzione di anticorpi), difesa dai patogeni extracellulari/batteri. Ruolo patogenetico in allergia e asma.
- Th17 (Rorγt) → producono IL-17. Supportano l’infiammazione: fisiologicamente difesa da alcuni batteri extracellulari; patogeneticamente coinvolti nella grande maggioranza delle patologie autoimmuni. La terapia più attuale di molte autoimmunità mira a bloccare con anticorpi l’attivazione dei Th17.
- Treg (Foxp3) → producono IL-10 e TGFβ. Mediano la soppressione della risposta immune.
(Integrazione da: sbobina 12)
Tutti i sottotipi sono CD4+: non differiscono per markers di membrana, ma solo per la funzione. Interagendo con citochine diverse, nel linfocita naive si attivano fattori trascrizionali differenti che portano alla trascrizione di geni specifici del sottotipo.
Citochine induttrici e fattori di trascrizione
| Citochine che inducono il differenziamento | Sottotipo | Fattore di trascrizione |
|---|---|---|
| IFN-γ + IL-12 | Th1 | T-bet |
| IL-4 | Th2 | GATA3 |
| TGF-β + IL-6 (+ IL-23) | Th17 | RORγt |
| TGF-β da solo (+ IL-2) | Treg | FOXP3 |
Citochine effettrici prodotte
- Th1 → IFN-γ, TNF, IL-2 — attiva l’immunità cellulare (difesa intracellulare: batteri intracellulari, virus, tumori).
- Th2 → IL-4, IL-5, IL-13 — attiva l’immunità umorale (risposta B-mediata: batteri extracellulari, parassiti, allergie).
- Th17 → IL-17, IL-21, IL-22 (e TNF-α) — difesa da batteri extracellulari e infezioni fungine; ruolo centrale nelle patologie autoimmuni.
- Treg → IL-10 (e TGF-β) — mantiene l’immunotolleranza e regola le risposte immuni.
Nelle immagini compaiono anche i sottotipi Th9 e Tfh, ma il docente li lascia da parte perché il loro differenziamento e la loro reale presenza nell’uomo non sono ancora ben chiari.
Per la dialettica reciproca tra Th1 e Th2 e le sue implicazioni cliniche vedi Th2; per l’approfondimento sui Th17 vedi Linfociti T Helper 17 (Th17).
(Sezione espansa con: sbobina 20)
Il linfocita CD4 vergine è detto naïve o Th0. In base alla citochina che lo raggiunge — prodotta dalle APC insieme alla presentazione dell’antigene, ma anche dalle stesse cellule effettrici differenziate (azione autocrina e paracrina) — diventa una cellula effettrice di tipo diverso. Ogni combinazione di citochine attiva una coppia di fattori di trascrizione:
| Citochine inducenti | Sottotipo | Fattori di trascrizione |
|---|---|---|
| IFN-γ + TNF-α | Th1 | T-bet, STAT-1 |
| IL-4 / IL-5 (± IL-2) / IL-13 | Th2 | Gata3, STAT-6 |
| IL-4 + TGF-β | Th9 | (produce IL-9) |
| IL-6 + TGF-β (+ IL-1) | Th17 | Rorγt, STAT-3 |
| IL-6 + IL-21 | Tfh | (T helper follicolari) |
| IL-10 + TGF-β | Treg | Foxp3, STAT-5 |
IL-5 e IL-13 sono citochine polarizzanti che possono essere prodotte dagli stessi Th2 differenziati terminalmente. I Th17 producono IL-17 e IL-22, che inducono ulteriore differenziamento in senso Th17.
Blocco reciproco
La polarizzazione in un senso blocca le altre: i Th1 bloccano Th2 e Th17, i Th17 bloccano Th1 e Th2, i Th2 bloccano Th1 e Th17. Nessun sottotipo blocca però la via dei Treg: le T regolatorie producono le citochine antinfiammatorie e devono essere sempre prodotte, soprattutto dopo il differenziamento delle effettrici infiammatorie, per poter spegnere l’infiammazione.
Eccezione Th1/Th17: entrambi sono pro-infiammatori e mediano risposte autoimmuni, e il blocco reciproco non è sempre valido. In alcune infiammazioni croniche gastrointestinali (Morbo di Crohn, Colite ulcerosa) si ha una doppia produzione di Th1 e Th17.
Tipi di insulto → polarizzazione
La polarizzazione dipende dal tipo di insulto esterno:
- Virus e batteri intracellulari → Th1 (attori: IL-12 e IFN-γ, autocrino/paracrino, T-bet/STAT-1). È la risposta forte che i vaccini devono indurre. Th1 ha ruolo anche nelle malattie autoimmuni.
- Allergeni → Th2 (attore: IL-4, Gata3/STAT-6); mediano la risposta allergica con IgE e degranulazione di eosinofili e basofili.
- Funghi e batteri → Th17 (attori: IL-6, TGF-β, IL-1; Rorγt/STAT-3); ruolo nelle malattie autoimmuni.
L’efficacia di un vaccino si valuta sulla risposta anticorpale (titolo e durata di IgG/IgM), ma anche sul tipo di polarizzazione T indotta: gli adiuvanti e gli immunomodulanti del vaccino servono a spingere la polarizzazione verso il sottotipo desiderato. Un vaccino antivirale, oltre alla copertura anticorpale, deve indurre una risposta di memoria Th1.
Per le citochine come messaggeri di questo sistema vedi Citochine Immunologiche (IL-12 e IFN-γ), Interleuchine 4 e 5 (IL-4, IL-5) e Interleuchina 2 (IL-2).
🔗 Collegamenti
- Th2 — 📋 differenziamento reciprocamente esclusivo Th1/Th2 e valenza clinica
- Linfociti T Helper 17 (Th17) — 📋 approfondimento sul sottotipo Th17
- Migrazione dei Linfociti T — ➡️ dopo l’attivazione il linfocita raggiunge il sito infiammatorio
- Cellule Dendritiche — ⬆️ ne guida la differenziazione tramite citochine
- MHC di Classe II — 🔗 presenta l’antigene al CD4+ con il costimolo
- Linfociti T Regolatori (Treg) — 📋 sottotipo a funzione soppressoria
- Differenziazione dei Linfociti T in CD4 e CD8 — 🔄 differenziazione timica CD4/CD8 (qui invece differenziazione funzionale periferica)
- Attivazione del Linfocita T — ⬆️ attivazione che precede la differenziazione