Attivazione del Linfocita T
Sia i linfociti CD4 che i CD8 esprimono il CD3, la molecola che trasduce il segnale: le catene αβ del TCR sporgono dalla cellula ma sono troppo corte per trasdurre, mentre le catene del CD3 — soprattutto ζ e η — sporgono nel citoplasma e sono ricche di sequenze ITAM, fosforilate sui residui di tirosina per avviare la trasduzione.
Ruolo di CD4 e CD8
Oltre a determinare la restrizione all’MHC, le proteine CD4 e CD8 associate al TCR aumentano di un centinaio di volte la trasduzione del segnale (analogamente al CD19 sui linfociti B):
- CD4 — è un monomero, lega l’MHC di classe II sulla struttura β2.
- CD8 — è un dimero, lega l’MHC di classe I sulla zona α3.
Cascata di trasduzione
- La porzione αβ riconosce il peptide presentato dall’MHC.
- CD4 o CD8 si legano rispettivamente all’MHC di classe II o di classe I.
- Le sequenze ITAM del CD3 (soprattutto sulle catene ζ e η) vengono fosforilate sui residui di tirosina dalla chinasi LCK.
- Le tirosine fosforilate sono legate dalla proteina ZAP-70.
- ZAP-70 attiva la trasduzione del segnale e le cellule T.
Curiosità: ZAP-70 fu scoperta da un collaboratore del prof. Clerici a Washington e chiamata così in onore del cane dell’amico; sui libri è riportata come Z Chain Activating Protein.
Deficit di ZAP-70
Topi knock out per il gene di ZAP-70 hanno gravi difetti nelle attività mediate dalle cellule T: è presente tutto, ma manca la trasduzione del segnale. Nell’uomo l’assenza di ZAP-70 causa un’immunodeficienza primaria autosomica recessiva, molto rara, che si manifesta nella prima infanzia con incapacità di combattere virus e infezioni ed elevata suscettibilità a tumori e patologie gravi. I linfociti T di questi pazienti hanno tutto eccetto ZAP-70.
Attivazione genica
- Si attivano Fos e Jun (proteine che insieme regolano l’espressione genica nei linfociti T), che inducono tre gruppi di geni:
- Geni immediati — trascritti rapidissimamente, permettono la proliferazione del clone di cellule T che ha legato l’antigene.
- Geni precoci — codificano citochine, che aumentano l’espressione dell’MHC e l’efficacia delle cellule T.
- Geni tardivi — aumentano l’espressione delle HLA-DR e delle molecole VLA. Le VLA permettono ai linfociti attivati in circolo di riconoscere il sito tissutale dell’antigene, aderire all’epitelio e passare dal sangue ai tessuti per esercitare la funzione effettrice (homing).
⚠️ Indicazioni del docente
Sul libro l’attivazione dei linfociti T è spiegata in una ventina di pagine; il docente afferma che basta quanto esposto a lezione.
🔗 Collegamenti
- TCR: T-Cell Receptor — ⬆️ il riconoscimento peptide-MHC innesca la trasduzione
- CD3 — 🔗 le ITAM di ζ e η sono il bersaglio della fosforilazione
- Restrizione MHC — 🔗 CD4/CD8 legano rispettivamente MHC-II e MHC-I
- Attivazione del Linfocita B — 🔄 cascata analoga nel linfocita B
- Immunodeficienza — ⬇️ il deficit di ZAP-70 come immunodeficienza primaria