Risposta Interferonica: IFN-β e ISG
È la via effettrice della prima linea di difesa innata, attivata quando un antigene (PAMPS o DAMPS) si lega ai Toll-like Receptors (TLR) o ai Recettori RIG sulle Cellule Dendritiche. Precede di molto la produzione di anticorpi.
La cascata di segnale
- L’antigene lega il TLR (o RIG) → attivazione di NFKB.
- NFKB induce la trascrizione di una serie di proteine, la principale delle quali è l’interferone beta (IFN-β). IFN-β e IFN-α sono prodotti immediatamente dopo l’attivazione delle dendritiche.
- L’IFN-β si lega al recettore IFNAR (che lega IFN-β, IFN-α e IFN-ω), presente sulla superficie delle cellule bianche.
- Il legame a IFNAR induce la trascrizione degli ISG (interferon-stimulated genes): centinaia di geni che codificano centinaia di proteine, prodotte nel giro di pochi minuti/ore, con potente azione antivirale e infiammatoria.
Due tipi di ISG
I mediatori finali sono proteine ISG di due tipi: antivirali e infiammatorie.
ISG antivirali — esempi:
- Alcuni ISG hanno azione di contrasto all’HIV.
- Nell’infezione da Ebola, il 20% dei soggetti che non si infetta all’inizio dell’epidemia è quello che attiva potentemente questi ISG. Ebola raggiunge il TLR9, attiva NFKB → IFN → IFNAR → ISG antivirali; alcuni di questi sono stati caratterizzati come fondamentali per la difesa.
ISG infiammatorie — in alcuni casi la loro attivazione è dannosa:
- Rigetto dei trapianti d’organo solido: le cellule dell’organo trapiantato producono DAMPS → attivazione dei TLR → ISG infiammatorie che attivano la risposta contro l’organo.
- Gotta (malattia del metabolismo con infiammazione acuta, dolore, arrossamento e gonfiore di piedi/mani): l’aumento dell’acido urico (uricemia) stimola il TLR4 → NFKB → IFN-β → IFNAR → ISG infiammatorie. Sono queste a legare l’iperuricemia alla patologia.
Applicazione terapeutica: lupus e anifrolumab
Nel lupus esiste una correlazione diretta tra quantità di ISG infiammatorie trascritte e gravità della sintomatologia: tanto più grave la malattia, tanto più alta la trascrizione di ISG (criterio usato per graduare clinicamente il lupus).
Su questa base è stato sviluppato l’anifrolumab, un anticorpo che lega IFNAR e impedisce all’IFN-β di legarsi, bloccando così la produzione di ISG. Non blocca l’attivazione a monte (TLR/NFKB) ma media l’effetto a valle. Nei pazienti trattati la risposta clinica è del 50% contro il 31% dei non trattati, con miglioramento notevole dei sintomi. È attualmente la terapia di prima linea nel lupus.
🔗 Collegamenti
- Toll-like Receptors (TLR) — ⬆️ recettori che innescano la cascata (via NFKB)
- Recettori RIG — ⬆️ via alternativa di innesco antivirale
- Cellule Dendritiche — ⬆️ cellula che produce IFN-β e ISG