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Toll-like Receptors (TLR)

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Toll-like Receptors (TLR)

I Toll-like receptors sono i recettori principali dell’immunità innata, espressi in alta densità di superficie sulle Cellule Dendritiche. Sono specifici per gruppi di antigeni simili (a differenza dei recettori dell’immunità adattativa — anticorpi, TCR, MHC — specifici per il singolo antigene). Esistono almeno dieci diversi TLR.

PAMPS e DAMPS

I TLR riconoscono sia antigeni estranei sia antigeni self:

  • PAMPS: strutture antigeniche estranee (non-self), condivise da virus e batteri.
  • DAMPS: antigeni self endogeni, derivati dalla degradazione di proteine self (es. cellule che muoiono a fine ciclo e catabolizzano le proprie proteine).

Entrambi si legano ai TLR. In condizioni di salute i DAMPS non attivano i TLR; in condizioni di patologia sì.

  • Nel Lupus (patologia autoimmune) i DAMPS prodotti dalla degradazione cellulare attivano tutti i TLR endocellulari, innescando la risposta contro antigeni self.
  • I TLR endocellulari riconoscono anche antigeni tumorali: il melanoma stimola il TLR8, il tumore del colon il TLR9 (i tumori sono cellule self in senso neoplastico che producono DAMPS).

I recettori per i DAMPS sono nell’80% dei casi endocellulari, ma esistono anche extracellulari. Lo stimolo primario nasce dentro la cellula che muore: degradando le proteine, queste attivano i TLR interni; il successivo rilascio di proteine attiva anche i TLR esterni.

Struttura

Tutti i TLR hanno struttura molto simile: una singola catena con una lunga coda extracellulare ricca di leucina e un dominio intracellulare che trasduce il segnale e attiva la dendritica.

Due gruppi: superficie ed endocellulari

Poiché i patogeni sono esterni o interni alla cellula, i TLR si dividono in due gruppi:

  • TLR di superficie → riconoscono i batteri. Sono i TLR 1, 2, 6, 4, 5 e 11. Il fondamentale è il TLR4, che riconosce il lipopolisaccaride (LPS) della parete batterica [presente nei quiz]. La flagellina attiva il TLR5.

  • TLR endocellulari → riconoscono antigeni virali (i virus si replicano dentro le cellule e infettano anche le dendritiche). Sono i TLR 3, 7 e 9, che riconoscono l’RNA o il DNA virale.

Attivazione di NFKB

Sia i TLR di superficie sia quelli endocellulari attivano, attraverso una cascata di segnali, il fattore di trascrizione NFKB, che induce la trascrizione di proteine antivirali, antibatteriche e infiammatorie (vedi Risposta Interferonica: IFN-β e ISG). Lo stesso pathway si attiva nelle patologie autoimmuni: nel lupus l’innesco è dato dai DAMPS al posto dei PAMPS, ma a valle il meccanismo è identico.

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