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Via di Processazione MHC-I

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Via di Processazione MHC-I

È la via che processa gli antigeni di patogeni a replicazione intracellulare e dei tumori per presentarli ai linfociti CD8.

In sintesi: i meccanismi di processazione agiscono nel citoplasma, i peptidi sono trasportati nel reticolo endoplasmatico (RE) dove risiedono le MHC-I, avviene la coniugazione peptide-MHC-I e il complesso è esportato in superficie, dove attiva i CD8.

Il processo è mediato da tre gruppi di proteine che catturano e frammentano le proteine citoplasmatiche, ne ricavano peptidi e li scaricano nel RE: proteasoma, TAP-1/TAP-2, ERAP-1/ERAP-2.

Proteasoma

Il proteasoma è un cilindro cavo presente nel citoplasma di tutte le cellule, con la funzione di degradare le proteine endocellulari in peptidi, poi trasportati al RE. Le proteine si infilano nel cilindro e ne escono frammentate.

I suoi geni si trovano nella regione genica delle MHC di classe III (dove sono codificati anche i recettori olfattivi) e la loro attività è modulata dalle citochine prodotte nella risposta infiammatoria.

Struttura:

  • subunità β: formano il corpo del cilindro e frammentano la proteina;
  • 2 subunità α: poste alle estremità, catturano la proteina ed espellono il peptide, facilitandone il trasporto in tutti gli step.

Durante un’infezione o un tumore, l’aumento delle citochine in circolo accresce l’espressione delle MHC; di conseguenza deve aumentare anche la produzione di peptidi. Gli interferoni fanno sì che le subunità α tirino dentro ed espellano i peptidi più velocemente e le subunità β aumentino la frammentazione: la qualità complessiva del proteasoma cresce.

TAP-1 e TAP-2

I peptidi generati dal proteasoma sono veicolati nel RE attraverso canali selettivi formati dalla giustapposizione di due proteine, TAP-1 e TAP-2, codificate nell’MHC di classe III e polimorfe. In base alle proprietà e alla qualità dei peptidi, TAP decide quali far entrare nel RE: è un processo attivo. Il malfunzionamento di TAP-1/TAP-2 può determinare suscettibilità a certe patologie.

Nel RE le molecole MHC-I sono vuote e legate a TAP tramite una proteina di binding, la tapasina, così che i peptidi in ingresso trovino subito una molecola di classe I.

La Bare Lymphocyte Syndrome è una patologia genetica pediatrica primitiva in cui manca l’espressione di MHC-I in superficie: non per difetto di sintesi, ma per assenza di TAP, per cui le molecole di classe I restano libere nel reticolo senza coniugarsi ai peptidi. Esiste di tipo I (classe I), tipo II (classe II) e tipo III (combinata).

ERAP-1 ed ERAP-2

ERAP-1 ed ERAP-2 (Endoplasmic Reticulum-Associated Aminopeptidase) sono forbici molecolari che rifiniscono i peptidi perché entrino perfettamente nelle tasche di MHC-I e MHC-II. Esistono in più varianti, i cui polimorfismi sono collegati alla suscettibilità a diverse patologie: una mutazione di ERAP-1 o 2 riduce le MHC associate a peptide e quindi aumenta la suscettibilità a certi patogeni.

ERAP esiste in due isoforme, una lunga e una breve: la forma breve taglia i peptidi con minore affinità e si associa a patologie virali più gravi.

Riconoscimento da parte del CD8

L’MHC-I legato alla tapasina accoglie i peptidi rifiniti da ERAP. L’ingresso del peptide nella tasca innesca il distacco dell’MHC dalla tapasina, generando una struttura binaria funzionale, trasportata da vescicole in superficie e pronta a stimolare i CD8.

  • Se l’MHC presenta peptidi self: non succede nulla; il complesso binario viene riciclato. Resta in superficie con tempo di distacco lungo, ma in assenza di linfociti T finisce per staccarsi.
  • Se l’MHC presenta peptidi non-self e c’è un TCR corrispondente al complesso: si ha l’attivazione del CD8 e la distruzione della cellula.

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