Terapia del Carcinoma del Colon-Retto
Algoritmo molecolare (forme avanzate pT4b / metastatiche)
- Ricerca mutazione di KRAS;
- se KRAS wild-type → NRAS;
- se KRAS/NRAS WT → BRAF (V600E la più frequente): associata a prognosi peggiore e a resistenza anti-EGFR/anti-VEGF (bevacizumab).
Le mutazioni di KRAS/NRAS (a valle di EGFR) rendono inutile la terapia anti-EGFR.
Nei soggetti < 50 anni o con sospetta Lynch → analisi dei microsatelliti (fenotipo RER) con IHC (distingue somatico/germinale) e metodica molecolare. Identificata l’instabilità, se distribuzione familiare o < 50 anni → ricerca della mutazione germinale MMR su sangue. Importanza dell’MSI: prognosi spesso migliore; spesso associato a BRAF (che esclude Lynch); il CRC destro MSI per metilazione di MLH1 + BRAF deriva dall’adenoma sessile serrato.
Anticorpi anti-EGFR
60–70% dei CRC esprimono EGFR. Gli Ab anti-EGFR (cetuximab, panitumumab) legano il dominio extracellulare di EGFR, impedendo il legame con EGF e la dimerizzazione. L’IHC per l’espressione di EGFR si è rivelata poco utile per selezionare i pazienti: il principale fattore di resistenza è la mutazione di KRAS. KRAS è una delle 3 vie a valle di EGFR (con PI3K e STAT3) che promuovono proliferazione, resistenza a chemio-radioterapia, neoangiogenesi, attività pro-metastatica/anti-apoptotica. Bloccare il recettore rallenta soprattutto la malattia metastatica e rende possibile la metastasectomia (fino al trapianto di fegato).
Mutazione di KRAS
Fattore principale di resistenza agli anti-EGFR. Presente nel 30–43% dei CRC (codoni 12, 13), fino al 50% con metodiche più sensibili; mutazioni puntiformi → molecola costituzionalmente attiva. Associazione inversa con la risposta a cetuximab (PFS 32 vs 8,6 settimane). Identificabile su pezzo operatorio o, nei non operabili, su plasma (biopsia liquida sul cf-DNA).
La predizione basata solo su KRAS è poco sensibile (altri meccanismi di resistenza: PI3KCA, PTEN, iperfosforilazione di AKT1 — qualunque mutazione a valle di EGFR inattiva la terapia), ma molto specifica (KRAS mutato = assenza di risposta).
Amplificazione di EGFR
Una parte dei responsivi a cetuximab/panitumumab ha l’amplificazione di EGFR, ma non tutti gli amplificati rispondono → sensibilità predittiva minore della specificità. Poco applicata per la marcata eterogeneità intratumorale (FISH difficile) e perché parte degli EGFR-amplificati ha anche KRAS mutato.
➔ Nelle analisi multivariate la mutazione di KRAS pesa più dell’amplificazione di EGFR.
🔗 Collegamenti
- Carcinoma del Colon-Retto — 📋 nota madre
- EGFR — 🔗 bersaglio della terapia anticorpale
- Instabilità dei Microsatelliti (MSI) — 🔬 fenotipo RER
- Biopsia Liquida — 🔬 KRAS su cf-DNA nei non operabili
- Inibitori del Checkpoint Immunitario — 💊 razionale immunoterapico nei MSI-H