Inibitori del Checkpoint Immunitario
I checkpoint immunitari sono molecole che agiscono da inibitori dell’attivazione immunitaria, per evitare un eccesso di risposta dei linfociti T citotossici. I principali sono PD-1 / PD-L1 e CTLA4: inibiscono i linfociti T CD8 inducendo un’anergia immunologica.
Nel contesto tumorale, il tumore esprime PD-L1, che interagisce con PD-1 sul linfocita T CD8 determinando anergia e quindi inibizione della risposta immune — un meccanismo di difesa che il tumore mette in atto contro l’aggressione dei linfociti.
Farmaci inibitori del checkpoint immune
Sono farmaci che inibiscono il controllo della risposta immunitaria, riattivandola. Molti sono anticorpi monoclonali (vedi Anticorpi Monoclonali e Antisieri Policlonali):
- anti PD-1 — Nivolumab, Pembrolizumab;
- anti PD-L1 — Atezolizumab, Durvalumab;
- anti CTLA4 — Ipilimumab.
Il risultato finale è la riattivazione della risposta immunitaria.
Predizione di risposta
La risposta del tumore è direttamente correlata alla sua capacità di produrre neo-antigeni, cioè al Tumor Mutational Burden. Tumori ad alto TMB (melanomi, NSCLC, carcinomi testa-collo e renali) rispondono più probabilmente. L’immunoterapia ha portato risultati importanti in cancro del polmone, melanoma (oggi melanomi metastatici dominati per anni) e carcinomi renali refrattari ad altri trattamenti.
Per prevedere la risposta, le linee guida suggeriscono una biopsia tissutale con determinazione immunoistochimica di PD-L1 (vedi Immunoistochimica). L’espressione di PD-L1 è indirettamente correlata alla risposta immunitaria: la sua presenza indica una risposta immunitaria eclatante, dunque presenza di neo-antigeni e alto TMB. Anche la determinazione del TMB può quindi predire la probabilità di risposta.
(Integrazione da: AP 2 - Polmone)
Meccanismo d’azione per sede (linfonodo vs letto tumorale)
L’attivazione del linfocita T richiede un doppio segnale di attivazione, cui corrisponde un doppio segnale di inibizione che però agisce in momenti e sedi diverse:
- nel linfonodo avviene l’attivazione delle cellule T, la cui espansione viene frenata da CTLA4;
- le cellule T attivate si spostano poi al letto del tumore, dove il tumore produce PD-L1 che stimola PD-1 sui linfociti, bloccandoli.
Usando un farmaco anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 si ripristina il meccanismo di risposta nella sede corrispondente. Il primo immunoterapico usato con successo fu l’anti-CTLA4 Ipilimumab; sono poi nati gli anti-PD-1/PD-L1.
Tumor Proportion Score (TPS)
Il modo più semplice per valutare l’espressione di PD-L1 è l’immunoistochimica, che fornisce il TPS (tumor proportion score): la percentuale di cellule tumorali che esprimono PD-L1. Più è alto, maggiore è la risposta attesa al farmaco. I cutoff usati per prevedere la risposta sono 1% e 50%, ma essendo un fenomeno biologico continuo, una percentuale <50% non esclude la risposta.
⚠️ Circa il 20% dei tumori del polmone PD-L1-negativi risponde comunque alla terapia anti-PD-L1 (motivo non noto): per non escludere pazienti potenzialmente responsivi si cercano predittori sostitutivi come il Tumor Mutational Burden.
🔗 Collegamenti
- Tumor Mutational Burden — ⬆️ predittore della risposta all’immunoterapia
- Immunoistochimica — 🔬 determinazione di PD-L1
- Anticorpi Monoclonali e Antisieri Policlonali — 🔗 natura dei farmaci
- Fattori Prognostici e Predittivi — 🔗 PD-L1 come fattore predittivo