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Patogenesi del Linfoma di Hodgkin Classico

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Patogenesi del Linfoma di Hodgkin Classico

Natura B delle cellule neoplastiche

Le cellule neoplastiche (Reed-Sternberg e cellule di Hodgkin) sono cellule B: il linfoma di Hodgkin classico è di fatto una forma differenziata in senso post-centro germinativo di un linfoma B. Lo dimostra il fatto che, isolando queste cellule e sequenziandone le Ig, queste risultano riarrangiate e sottoposte a ipermutazione somatica (vedi Linfomagenesi (VDJ, Ipermutazione Somatica, Class Switch)).

Fino agli anni ‘90 c’erano molti dubbi sulla linea differenziativa: si pensava a un linfoma privo di linea differenziativa, se non a un linfoma T.

Pathway attivati

Il concetto attuale prevede l’attivazione dei pathway di NF-κB e di JAK/STAT, per una mutazione oppure per induzione di una proteina virale (LMP-1) da parte del virus di Epstein-Barr (vedi Agenti Infettivi e Linfomi (Oncogenesi Diretta e Indiretta)).

⚠️ La sbobina riporta “LP-1”: la proteina di membrana latente di EBV che attiva NF-κB è LMP-1.

Interazione con il microambiente

L’attivazione della cellula di Reed-Sternberg, a base clonale, la rende capace di interagire in modo molto dinamico con il microambiente infiammatorio che la circonda, soprattutto con i linfociti T CD4.

Meccanismo chiave è l’iperespressione costitutiva di PD-L1 (e di PD-L2, meno conosciuto):

  • PD-L1 lega PD-1 sulla membrana dei linfociti T helper;
  • il legame silenzia la cellula T, che diventa anergica e non riconosce come estranea la cellula neoplastica, consentendole di sopravvivere.
  • Per questa affinità recettoriale i linfociti T si dispongono attorno alle cellule atipiche (vedi Linfoma di Hodgkin Classico (Varianti e Immunofenotipo)).

Conoscere l’espressione di PD-L1 è importante perché è targetabile con anticorpi anti-PD1, che interrompono il legame e ripristinano l’attività antitumorale dei linfociti T (vedi Inibitori del Checkpoint Immunitario).

Decorso e terapia

  • Il decorso è tendenzialmente predicibile: non trattata, la malattia arriva al quadro di disseminazione descritto da Hodgkin, oggi quasi mai osservato grazie alla diagnosi precoce in basso stadio e alla chemioterapia (soprattutto ABVD).
  • Nella maggioranza dei casi lo schema è efficace e il paziente guarisce; in una minoranza il linfoma non risponde (primary non-responder) o recidiva. Si usano allora target biologici: prima farmaci anti-CD30 (CD30 espresso dalle cellule del linfoma di Hodgkin), poi, nei non responder, anti-PD1.
  • I trial su pazienti plurirecidivanti e multitrattati (alcuni anche sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche) mostrano buoni risultati con anti-PD1 in termini di riduzione di malattia documentata alla PET.

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