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Linfomagenesi (VDJ, Ipermutazione Somatica, Class Switch)

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Linfomagenesi (VDJ, Ipermutazione Somatica, Class Switch)

La linfomagenesi è il processo complesso di selezione ed espansione di un clone linfoide. Dipende dall’interazione tra:

  • anomalie genetiche: mutazioni come traslocazioni o, meno comunemente, amplificazioni;
  • modificazioni epigenetiche: non alterano la sequenza ma la trascrivibilità (metilazione, splicing alternativo che altera l’RNA e non il DNA);
  • capacità immunologiche della cellula, che in base al suo stadio maturativo può ancora interagire con il self e il non-self.

Dipende da tre momenti molecolari chiave della biologia linfocitaria, che intervengono sulla sequenza dei geni delle immunoglobuline e dei TCR:

  1. VDJ recombination;
  2. somatic hypermutation;
  3. class switch.

La VDJ recombination avviene molto precocemente nella vita della cellula; ipermutazione somatica e class switch avvengono nel linfocita maturo nel centro germinativo degli organi linfoidi secondari, dopo il contatto con l’antigene presentato dalle APC (vedi Follicolo Linfoide Secondario).

VDJ recombination

Avviene nel precursore B e consiste nel riarrangiamento e nella selezione di esoni tra quelli che compongono il gene dell’immunoglobulina, ottenendo immunoglobuline con specificità antigenica.

  • In questa fase, attraverso meccanismi di splicing alternativo, possono inserirsi anomalie ricorrenti che predispongono al fenotipo neoplastico (es. t(14;18) nel Linfoma Follicolare, t(11;14) nel Linfoma Mantellare).
  • Ogni cellula ha una configurazione unica dei geni delle Ig: in un clone neoplastico la stessa configurazione è presente in tutte le cellule. Con PCR specifiche per alcune regioni dei geni delle Ig si identifica così la popolazione clonale (vedi Diagnosi dei Linfomi (Morfologia, Immunofenotipo, Genetica)).

Somatic hypermutation

Introduce mutazioni random nella sequenza di DNA per aumentare l’affinità per l’antigene. Un meccanismo che inserisce mutazioni random può favorire anche l’inserzione di mutazioni oncogeniche.

Class switch

Alle regioni variabili delle catene delle Ig vengono appaiate diverse regioni costanti delle catene pesanti, ottenendo i vari isotipi (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE); i loci delle porzioni pesanti vengono riarrangiati. Esempio tipico: il passaggio dall’immunità iniziale a IgM a un’immunità anticorpale persistente a IgG.

Anche in questa fase possono introdursi eventi aberranti.

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