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Diagnosi dei Linfomi (Morfologia, Immunofenotipo, Genetica)

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Diagnosi dei Linfomi (Morfologia, Immunofenotipo, Genetica)

La diagnosi di linfoma è multidisciplinare: alle caratteristiche cliniche (vedi Inquadramento Clinico dei Disordini Linfoproliferativi) si aggiungono morfologia, immunofenotipo e, talvolta, genetica.

Linfonodo con linfoma mantellare: all’immunoistochimica le cellule linfomatose esprimevano CD5, CD20 e ciclina D1. Fonte: Wikimedia Commons (Gabriel Caponetti, CC BY-SA 3.0).

Morfologia

La diagnosi parte sempre dalla valutazione accurata della morfologia su vetrino, con una colorazione semplice ed economica di ematossilina-eosina, talvolta anche Giemsa. Si valutano:

Tipologia di cellule

  • A piccole cellule: il più classico è la leucemia linfatica cronica.
  • A piccole-medie cellule, come il Linfoma Follicolare: cellule che ricordano ancora i linfociti maturi (fisiologicamente piccoli) e che, in base alle loro caratteristiche, acquisiscono morfologie peculiari — centrocita (piccolo linfocita attivato del centro follicolare), cellula della zona marginale, linfoblasto (che ricorda le cellule del midollo osseo).
  • A grandi cellule: cellule di tipo maturo ma molto proliferanti; sono i linfomi più aggressivi.

Pattern di crescita

Nella crescita patologica i disordini linfoproliferativi ricapitolano la biologia delle cellule linfoidi, che crescono in compartimenti anatomici e funzionali precisi (vedi Follicolo Linfoide Secondario).

  • Nodulare: i linfomi ben differenziati ricapitolano la crescita follicolare normale delle cellule d’origine.
  • Diffuso: in certi contesti sinonimo di aggressività; tipico delle neoplasie a grandi cellule poco differenziate, che non riconoscono più la propria biologia.
  • Intrasinusoidale.
  • “A cielo stellato” (starry sky): tipico dei linfomi estremamente proliferanti come il Linfoma di Burkitt. Le cellule proliferano tanto da andare incontro a necrosi o apoptosi; i residui vengono fagocitati da macrofagi frammisti all’infiltrato, che con il loro abbondante citoplasma appaiono come spazi chiari tra tante cellule scure (aspetto “da quadro di Van Gogh”).

Immunofenotipo

Serve a tracciare la differenziazione della cellula; si basa sull’Immunoistochimica sui tessuti o sulla citometria a flusso sulla fase liquida. I disordini linfoproliferativi possono avere fenotipo:

  • Immaturo (precursor): positività per antigeni normalmente presenti nelle cellule immature e non in quelle mature. Comprende leucemia e linfoma linfoblastico (vedi Leucemia e Linfoma Linfoblastico B).
  • Maturo: neoplasia di cellule B, T o NK mature.

L’immunofenotipo identifica anche lo stadio differenziativo (vedi Ontogenesi dei Linfociti B e Origine dei Linfomi).

Genetica

Permette di identificare alterazioni specifiche di un singolo istotipo o con significato prognostico/predittivo, e di valutare i riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline e dei TCR. La clonalità si può definire anche identificando un’anomalia molecolare particolare, ad esempio BRAF V600E, presente in molte neoplasie tra cui la leucemia a cellule capellute.

  • Riarrangiamenti dei geni delle Ig e dei TCR: un’unica configurazione di riarrangiamento nella popolazione linfoide indica che si è espansa una sola cellula → proliferazione clonale; tanti cloni indicano un’espansione verosimilmente reattiva (vedi Linfomagenesi (VDJ, Ipermutazione Somatica, Class Switch)).
  • FISH: in fase diagnostica identifica porzioni di cromosoma per valutare geni di fusione, rotture o amplificazioni.
  • Sequenziamento (Analisi Mutazionale): scopo ancillare; identifica eventi con impatto prognostico (es. mutazione di p53) o predittivo (es. mutazione di BRAF, che indica sensibilità agli inibitori di BRAF).
  • Profili di espressione genica: non usati nella pratica clinica comune; approcci sperimentali o applicabili solo in grandi trial clinici.

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