Tumor Mutational Burden
Il TMB (Tumor Mutation Burden, carico mutazionale) indica il numero di mutazioni della sequenza di DNA per megabase (Mb) di DNA amplificato.
Razionale immunologico
Il numero di geni mutati varia tra i tumori: alcuni accumulano molte mutazioni e quindi esprimono in superficie antigeni associati al tumore (neo-antigeni) variati rispetto ai normali. I neo-antigeni vengono processati dalle cellule presentanti l’antigene, che attivano i linfociti T citotossici (CD8) distruttori della cellula neoplastica.
Per evitare un eccesso di attivazione il processo è regolato dagli inibitori dell’attivazione immunitaria (PD-1/PD-L1, CTLA4), che inducono anergia dei linfociti T. Vi è quindi un meccanismo di attivazione “a due colpi” e uno di inattivazione “a due colpi”.
➔ La risposta immunitaria al tumore è direttamente correlata alla capacità di produrre neo-antigeni, cioè al TMB. Tumori ad alto TMB (melanomi, NSCLC, carcinomi testa-collo, carcinomi renali) hanno maggiore probabilità di rispondere ai farmaci anti-checkpoint.
Questioni aperte e fallimento clinico
Il TMB sembrava valutabile su Biopsia Liquida sequenziando il cf-DNA con pannelli ampi. Uno studio (NEJM) mostrò correlazione tra alto TMB (≥10 mutazioni/Mb) e migliore risposta all’immunoterapia rispetto alla chemioterapia, in termini di progression free survival (PFS) e duration of response.
- La PFS è il tempo libero tra diagnosi e progressione di malattia, indice di aggressività; dilatarla indica terapia più efficace.
- Lo studio si è però rivelato fallimentare quando la PFS è stata sostituita dalla sopravvivenza globale (overall survival): non c’era differenza tra immunoterapia e chemioterapia selezionando per TMB. L’obiettivo finale non è rallentare la malattia, ma evitare la morte.
Attualmente il TMB non fa parte della pratica clinica, per problemi più statistici/metodologici che biologici:
- cut-off non uniforme (5, 10, 50, 200 mutazioni/Mb a seconda dello studio);
- geni da analizzare non standardizzati (quanti e quali);
- il vero TMB richiederebbe il sequenziamento dell’intero DNA (esoni + introni), impraticabile clinicamente (settimane di analisi, inaccettabili in una neoplasia aggressiva).
Il concetto di base resta corretto: più mutazioni → più neo-antigeni → maggiore risposta immunitaria → maggiore probabilità di risposta all’immunoterapia.
🔗 Collegamenti
- Inibitori del Checkpoint Immunitario — 🔗 il TMB predice la risposta all’immunoterapia
- Acidi Nucleici Liberi Circolanti — 🔬 substrato per la stima del TMB (cf-DNA)
- Biopsia Liquida — 📋 contesto
- Fattori Prognostici e Predittivi — 🔗 fattore predittivo di risposta