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Caratterizzazione Molecolare dei Tumori Epiteliali del Timo

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Caratterizzazione Molecolare dei Tumori Epiteliali del Timo

Micrografia di timoma di tipo B2; l’edema perivascolare è tipico del timoma. Colorazione EE. Fonte: Wikimedia Commons (Nephron, CC BY-SA 4.0).

Due gruppi molecolari

I timomi A e AB sono completamente diversi dai timomi B e dai carcinomi timici. I timomi B assomigliano molecolarmente di più ai carcinomi timici, anche se nei carcinomi le alterazioni sono più numerose.

Tipi di alterazione:

  • mutazioni: prevalenti nei timomi A e AB (circa il 40%), con significato clonale o effetto driver;
  • alterazioni cromosomiche (acquisizioni o perdite di cromosomi, instabilità genomica): tipiche dei timomi B e dei carcinomi timici.

Il carico mutazionale (tumor mutation burden, numero di mutazioni per megabase di DNA sequenziato) dei timomi è basso rispetto ad altri carcinomi (polmone, rene…) o ad altri tumori (melanoma…).

Sottotipi molecolari

In accordo con la Classificazione WHO dei Timomi, con sistemi bioinformatici si separano cluster A-like, AB-like, B-like e C-like. I timomi A sono separabili dagli AB e dai carcinomi timici; i timomi B sono separabili dai carcinomi e dagli A e AB, ma sono molto più mescolati tra loro. L’instabilità cromosomica si distribuisce in modo simile nei B2 e B3.

Probabilmente da un progenitore epiteliale comune, attraverso meccanismi diversi (geni di regolazione, meccanismi epigenetici, pattern di metilazione, geni antiapoptotici, mutazioni), si diversificano i differenti timomi.

Timomi A e AB

  • Mutazione di GTF2I: la più frequente; virtualmente limitata ai timomi A e AB, assente nei timomi B e nei carcinomi timici. Si ritrova solo nelle neoplasie timiche e coinvolge sempre lo stesso amminoacido. [La sbobina definisce GTF2I «una chinasi multifunzionale coinvolta nella trascrizione e nella trasduzione del segnale».]
  • microRNA specifici, ad esempio sul braccio lungo del cromosoma 19, espressi virtualmente solo nei timomi A e AB: attivano la via di mTOR → solo in questi timomi si possono usare gli inibitori di mTOR.

Timomi B e carcinomi timici

  • Perdita del 16q: caratterizza tutti i timomi B e, in modo costante, i carcinomi timici; virtualmente assente nei timomi A e AB.
  • Alterazioni dei geni regolatori della cromatina e disregolazioni epigenetiche.
  • I timomi B sono quelli più associati a Myasthenia gravis, legata ad aneuploidia.

Carcinomi timici e terapia

  • Basso carico mutazionale → poco adatti all’immunoterapia con PD-L1, a meno che non presentino instabilità dei microsatelliti, fenomeno raro. L’MSI porta a un genotipo ipermutato con molteplici alterazioni dei microsatelliti, aumentata quantità di neoantigeni e attivazione del sistema immunitario; il tumore può difendersi inducendo anergia con la produzione di PD-L1. Diversi trial mostrano beneficio dai farmaci anti-PD1: la risposta clinica, parziale o completa, si ha solo quando c’è MSI e quindi espressione di PD-L1 particolarmente elevata.
  • Mutazioni di c-KIT → trattamento con inibitori di c-KIT (imatinib/Gleevec, sunitinib, sorafenib).
  • Le alterazioni dei carcinomi timici appartengono a due categorie:
    • geni oncosoppressori (p53, SMAD4…): nessuna opzione terapeutica;
    • meccanismi di rimodellamento della cromatina: iniziano a esserci farmaci che aprono a trattamenti alternativi.

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