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Mesotelioma Maligno

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Mesotelioma Maligno

Il mesotelioma maligno è detto anche “diffuso” (per contrasto con il mesotelioma papillare WD, circoscritto): occupa tutto il cavo sieroso in cui si sviluppa (pleura più frequente, poi pericardio, peritoneo, tunica vaginale).

Eziologia

Prevalentemente legato all’esposizione all’amianto (vedi Asbesto e Patologie Asbesto-Correlate): oltre il 95% dei casi (tranne rare forme familiari). Anche qualunque infiammazione cronica può esporre al rischio (es. pleuriti croniche di lunga data). Più frequente nell’uomo perché era malattia da esposizione professionale, ma la distribuzione di genere si sta perdendo (esposizione ambientale). Latenza di 25-40 anni: un tempo malattia degli anziani, oggi l’età si abbassa (35-50 anni). È necessario identificare la fonte di amianto per evitare casi multipli in una stessa cerchia.

Clinica

Caratteristico il versamento pleurico ricorrente, spesso emorragico e con aumentato acido ialuronico (prodotto dalle forme più differenziate). Non bisogna mai sottovalutare un versamento che dura oltre 6 mesi senza causa evidente. L’infiltrazione della parete toracica provoca dolore. I pazienti muoiono per patologia locale; le metastasi a distanza sono rare e raramente la prima manifestazione.

Patogenesi

Si forma tipicamente sulla pleura parietale con meccanismo legato all’infiammazione cronica:

  1. Le fibre di amianto, allungate, agiscono come aghi che bucano la pleura viscerale;
  2. Il liquido pleurico viene riassorbito attraverso i pori della pleura parietale (discontinuità tra cellule mesoteliali in corrispondenza dei vasi linfatici); qui le fibre lunghe si raggruppano e si incastrano nei pori;
  3. Si evoca una risposta infiammatoria cronica (iperstimolazione delle cellule mesoteliali + cancerogeni adesi sulle fibre); i macrofagi non riescono a distruggere le fibre e producono citochine che inducono prima fibrosi e poi crescita neoplastica.

➔ Origina dalla pleura parietale e si estende a tutta la pleura (anche viscerale). È una patologia policlonale: non nasce da una singola cellula con espansione clonale, ma da eventi separati e indipendenti di otturazione dei pori → elevata eterogeneità intratumorale. La crescita porta a ispessimento a placca, obliterazione dello spazio pleurico e sinfisi viscero-parietale, poi estensione a polmone, diaframma, parete toracica e linfonodi regionali (metastasi a distanza rare).

Varianti istologiche

  1. Epitelioide (60%): cellule simili a cellule epiteliali (es. di un adenocarcinoma);
  2. Sarcomatoide (10%): cellule affusolate, simili a un sarcoma;
  3. Bifasico (30%): doppia componente epitelioide e sarcomatosa.

Stadiazione TNM

Grading

Tradizionalmente non veniva attribuito un grading (malattia ritenuta sempre infausta, come glioblastoma o SCLC); l’aggressività si valutava con la stadiazione e i prognostic score clinici (PCR, emoglobina, piastrine, globuli bianchi). Di recente è stata data maggiore rilevanza al grading, basato su parametri istologici quantificati:

  • Necrosi (assente/presente);
  • Istotipo (epitelioide e bifasico equivalenti; sarcomatoide peggiore);
  • Conta mitotica (per mm²);
  • Ki67 (cutoff 30%);
  • (atipie nucleari, nucleoli).

A ciascun parametro si attribuisce un punteggio (su base di hazard ratio da analisi multivariata di sopravvivenza), ottenendo uno score che stratifica la prognosi. Il sistema, validato su una larga casistica (training + validation set), predice la sopravvivenza sia nei pazienti che vivono poco sia in quelli che vivono di più, e si è rivelato adatto anche ai mesoteliomi bifasico e sarcomatoide (anche nei tumori ritenuti uniformemente aggressivi è possibile stratificare). Le linee guida internazionali raccomandano oggi di effettuare il grading, non accontentandosi della sola diagnosi di mesotelioma maligno.

Nota metodologica: conta mitotica e Ki67 misurano entrambi la proliferazione ma in modo diverso (la mitosi coglie la sola fase M, ~1/24 del ciclo; Ki67 l’espressione antigenica in tutte le cellule in replicazione); combinarli (curve AUC-ROC) funziona meglio che usarli separati.

Alterazioni molecolari

  • BAP1: codifica un rimodellatore della cromatina, inattivato quando mutato; la sua espressione si associa a prognosi migliore. È perso nel 90% dei mesoteliomi epitelioidi; i sarcomatoidi lo mantengono (motivo ignoto → probabile genesi diversa); i bifasici lo mantengono nella componente sarcomatosa e lo perdono nell’epiteliale.
  • PD-L1 di membrana: più espresso nei sarcomatoidi → identifica tumori trattabili con anti-PD-1 (nivolumab) o anti-PD-L1 (atezolizumab); vedi Inibitori del Checkpoint Immunitario.
  • p16: deleto durante la trasformazione (omozigote o eterozigote). La delezione si riscontra anche nelle pleuriti (lì prevale l’eterozigosi, nel mesotelioma l’omozigosi); da sola non basta a definire la neoplasia, a meno che non sia presente nella maggior parte delle cellule (cutoff 15-20% di cellule con delezione per distinguere benigno/maligno). Si evidenzia con FISH.

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