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Vie Molecolari della Cancerogenesi Colorettale

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Vie Molecolari della Cancerogenesi Colorettale

Ogni pathway è definita da: mutazione iniziale; presenza di instabilità cromosomica (CIN); metilazioni aberranti dei promotori di oncosoppressori → fenotipo metilatore CIMP+/−; instabilità dei microsatelliti ( MSI-H). Il fattore di rischio non solo scatena, ma contribuisce all’accumulo di eventi genetici (se viene meno, l’evolutività si riduce).

Le quattro pathway

  • 65% — CIN + MSS + CIMP− + mutazione di APC (attiva Wnt/β-catenina): tipica sequenza adenoma convenzionale → carcinoma (≥ 10 anni), evolve solo aggiungendo KRAS, TP53, SMAD4. Forme: sporadica tipica; associata a RCU (alterazione iniziale TP53, APC successivo); familiare FAP (inattivazione biallelica di APC, aggressiva).
  • 10% — KRAS-BRAF + MSS/MSI-L + CIMP+/−: lesione adenomatosa di tipo serrato tradizionale (TSA), in 2 varianti: retto → KRAS, colon dx → BRAF.
  • 25% — BRAF + CIMP+ (metilazione di MGMT, p16, MLH1): adenoma serrato sessile. Nel colon dx → metilazione di MLH1 → MSI-H; nel retto → metilazione di p16/MGMT → MSS/MSI-L.
  • 5% — Lynch (HNPCC): mutazione germline con inattivazione biallelica dei geni MMR (MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS2) → MSI-H + CIMP−. Mucosa direttamente trasformata, senza lesione poliposica sovrastante.

Fenotipo metilatore CIMP

Numero di basi metilate ai promotori di geni propensi all’inattivazione per metilazione. I pannelli che lo definiscono dipendono dagli autori e non sono perfettamente sovrapponibili.

Confronto colon destro vs sinistro

(dati statistici, non assoluti: serve sempre l’indagine molecolare)

  • Colon sinistro (cieco escluso: flessura splenica → retto): prevalgono mutazioni di APC, TP53, KRAS (pathway adenomatosa); CIMP e BRAF poco rappresentati → MSS o MSI-L.
  • Colon destro (cieco → flessura splenica): maggior CIMP con inattivazione di MLH1, mutazione di BRAF, MSI; TP53 meno rilevante. KRAS presente anche a destra (pathway serrata).

Con l’età, i polipi adenomatosi formati a sinistra si sviluppano anche a destra (fino alla FAP, che coinvolge tutto il colon).

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