α-Sinucleina e Corpi di Lewy

I corpi di Lewy sono il marker patologico del morbo di Parkinson, considerati patognomonici (pur essendo presenti in ~10% dei soggetti over 60 deceduti senza patologia neurologica manifesta). Sono i responsabili della morte cellulare e la ricerca sul Parkinson è in gran parte volta a capire perché si formino.

α-Sinucleina

Componente chiarito nel 1997: i corpi di Lewy sono costituiti prevalentemente da aggregati di α-sinucleina, una proteina presinaptica coinvolta nel riciclo delle vescicole sinaptiche, nello storage e nel rilascio dei neurotrasmettitori, associata a strutture vescicolari e di membrana. Fisiologicamente esiste in forma solubile, che non tende ad aggregare.

Formazione degli aggregati

Dalla proteina monomerica si passa ad aggregati → fibrille → corpi di Lewy. Nelle forme genetiche si conoscono le mutazioni specifiche responsabili (probabile componente genetica con polimorfismi, es. PARK1, che codifica per l’α-sinucleina; meccanismo simile nelle forme con mutazione della parkina), mentre nelle forme non genetiche non si sa perché l’aggregazione avvenga.

Meccanismo del danno

La neurodegenerazione è multifattoriale. Gli aggregati di sinucleina non possono essere eliminati dalla machinery cellulare e si accumulano fino a compromettere il funzionamento del neurone (“synaptic dysfunctions”). Determinano inoltre una disregolazione del metabolismo energetico mitocondriale (coerente con l’ipotesi di esposizione a sostanze tossiche). Il risultato è la morte cellulare, con probabile contributo di fenomeni infiammatori e disfunzione delle cellule gliali.

Prospettive

Si studiano i meccanismi di aggregazione dei monomeri e farmaci che vi agiscano, come anticorpi monoclonali. Capire gli enzimi coinvolti nella formazione dei corpi di Lewy potrà aprire a nuovi farmaci; alcuni trial suggeriscono di agire anche su serotonina e glutammato.

🔗 Collegamenti

• L-DOPA (Levodopa) — 🔄 confronto (terapia sintomatica vs causa)
• Placche Senili e β-amiloide (APP) — 🔗 stesso meccanismo (aggregazione proteica neurodegenerativa)
• Fisiopatologia del Danno Neuronale nell’Alzheimer — 🔗 meccanismi analoghi (mitocondri, infiammazione)