Immunoterapia nell’Alzheimer (Anticorpi anti-amiloide)
A differenza dei farmaci sintomatici (che aumentano l’acetilcolina), le terapie in sviluppo mirano a cambiare il decorso della malattia agendo sulla β-amiloide e sulla proteina TAU. Le due grandi categorie sono le small molecules (es. BACE-inibitori) e l’immunoterapia, oggi la strategia più gettonata.
Origine
Nasce da uno studio di ~25 anni fa sulla possibilità di un vaccino per la β-amiloide: inoculato in topi modello di Alzheimer, azzerava la deposizione di β-amiloide, anche in animali transgenici che la avevano già depositata. Dimostrato nel 1999, pubblicato nel 2000.
Le tre strategie immunoterapiche
- Anticorpi anti-β-amiloide: legandosi alla β-amiloide ne evitano l’aggregazione (risoluzione diretta).
- Anticorpi diretti verso la microglia: la attivano spingendola al suo lavoro immunitario (es. fagocitosi) per eliminare gli aggregati.
- Sink hypothesis (“del lavandino”): anticorpi che sequestrano la β-amiloide portandola nel circolo sanguigno e mantenendola in forma di monomeri, favorendone l’eliminazione ed evitandone l’aggregazione.
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Anticorpi monoclonali (riconoscibili dal suffisso -mab)
- Solanezumab: arrivato in fase 3, ma l’end-point primario (miglioramento della funzione cognitiva) non è stato raggiunto (effetto solo nelle forme mild) → abbandonato.
- Aducanumab e BAN2401 (lecanemab): maggiore successo. Lo studio su Nature su aducanumab ha mostrato, rispetto al placebo, una riduzione della β-amiloide, ma senza il miglioramento atteso della funzione cognitiva.
Perché uno funziona e l’altro no: è questione di conformazione
I tre anticorpi non differiscono per potenza ma per quale forma di β-amiloide riconoscono, e questo spiega da solo l’esito di ciascuno:
| Anticorpo | Bersaglio | Esito |
|---|---|---|
| Solanezumab | monomero solubile (epitopo centrale 16-26) | nessuna riduzione dell’amiloide alla PET, nessun beneficio clinico in tre trial (EXPEDITION 1/2/3, A4) → sviluppo interrotto nel 2023 |
| Aducanumab | fibrille e placche depositate | amiloide ridotta in modo netto, ma beneficio cognitivo non dimostrato → approvato FDA 2021 su endpoint surrogato, rifiutato da EMA, ritirato nel 2024 |
| Lecanemab | protofibrille solubili (la specie più neurotossica) | declino rallentato del 27% a 18 mesi (CLARITY-AD) → approvato FDA 2023 ed EMA 2025 |
La lezione è che il monomero non è la specie tossica: le forme intermedie — oligomeri e protofibrille — lo sono. Il solanezumab colpiva la molecola sbagliata, e lo si è capito solo dopo aver spostato per tre volte lo stadio di malattia invece del bersaglio.
⚠️ E c’è un corollario spiacevole: il solanezumab, che non rimuoveva le placche, non causava ARIA. Aducanumab e lecanemab, che le rimuovono, sì. Il rischio non è separabile dal meccanismo che produce il beneficio.
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Approvazioni ed effetti collaterali
A causa della scarsa efficacia cognitiva e di effetti collaterali importanti, molti paesi (Europa e Italia compresi) hanno interrotto questi studi. Gli USA li hanno invece portati avanti e approvati: aducanumab (2021) e lecanemab (2023). L’FDA ha ricevuto richiami dal Congresso per un’approvazione ritenuta troppo rapida vista la gravità degli effetti collaterali.
Le ARIA — l’effetto collaterale che definisce la classe
Gli “effetti collaterali importanti” hanno un nome: ARIA, Amyloid-Related Imaging Abnormalities. Rimuovendo l’amiloide anche dalla parete dei vasi cerebrali, la microglia attivata destabilizza la barriera:
- ARIA-E — edema vasogenico: 35% con aducanumab, 12,6% con lecanemab (fino al 32,6% negli omozigoti ApoE ε4/ε4);
- ARIA-H — microemorragie e siderosi superficiale: ~17-20%.
Per lo più asintomatiche, ma sono stati riportati decessi per emorragia cerebrale. Da qui i tre obblighi che accompagnano questi farmaci: RM seriate a calendario fisso, genotipizzazione ApoE prima di iniziare, e ⚠️ cautela estrema con anticoagulanti, antiaggreganti e trombolisi. L’EMA ha autorizzato il lecanemab escludendo gli omozigoti ε4/ε4.
⚠️ E c’è un vincolo diagnostico nuovo: questi farmaci si prescrivono solo con amiloide documentata (PET amiloide o biomarcatori liquorali) e solo in fase precoce — MCI dovuto ad Alzheimer o demenza lieve. È la prima volta che nella terapia dell’Alzheimer serve un biomarcatore per prescrivere, il che rende ancora più stringente il problema della diagnosi precoce discusso in Malattia di Alzheimer (Caratteristiche Generali).
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“2022 Alzheimer’s Drug Development Pipeline”: i composti in sviluppo disposti per fase (1, 2, 3) e per meccanismo d’azione secondo la classificazione CADRO — amiloide, tau, infiammazione/immunità, metabolismo, neurogenesi, recettori dei neurotrasmettitori, stress ossidativo, proteostasi, plasticità sinaptica, vascolatura. I settori “Disease-Modifying Biologic” e “Disease-Modifying Small Molecule” sono quelli che cambierebbero il decorso; “Cognitive Enhancer” e “Neuropsychiatric Symptom Tx” restano sintomatici.
⚠️ Indicazioni del docente
Approccio CADRO (Common Alzheimer’s Disease Research Ontology): metodo per ricercare i bersagli terapeutici dell’Alzheimer mappando alterazioni, farmaci e potenziali target.
🔗 Collegamenti
- Placche Senili e β-amiloide (APP) — ⬆️ bersaglio
- Trattamento Farmacologico dell’Alzheimer — 🔄 confronto (sintomatici vs disease-modifying)
- Anticorpi Monoclonali — 🔗 stessa tecnologia
- Evoluzione e Nomenclatura degli Anticorpi Monoclonali — 🔗 suffisso -mab