Inibitori delle Fosfodiesterasi nell’Asma e BPCO (Teofillina, Roflumilast)

Razionale

Si può aumentare cAMP e cGMP senza passare dai meccanismi recettoriali che ne stimolano la produzione, evitando così di rischiare di desensibilizzare il recettore. Il cGMP è generato dalle fibre NANC, il cAMP dai recettori β2: inibendo le fosfodiesterasi (che li degradano) si mantiene la broncodilatazione bypassando il recettore.

Meccanismo d’azione della teofillina (slide della lezione). Il cAMP prodotto dall’adenilato ciclasi sotto controllo dei recettori stimolatori (RS/Gs) e inibitori (RI/Gi) viene degradato a 5’-AMP dalle fosfodiesterasi: la teofillina blocca quel passaggio (X rossa), così il cAMP resta disponibile per la PKA. È l’intervento a valle del recettore β2.

Teofillina

La teofillina è un inibitore delle fosfodiesterasi, ma generalizzato e aspecifico: broncodilata moltissimo, ma con effetti avversi poderosi. In passato si usava per infusione lenta; non si fa più per il rischio di effetti cardiovascolari gravi (può essere mortale), nausea, vomito, cefalea, ipotensione. È riservata oggi solo ai casi gravi, e con monitoraggio terapeutico obbligatorio per l’indice terapeutico strettissimo.

Cilomilast e Roflumilast

Sviluppati per limitare gli effetti avversi della teofillina (i farmaci in “-last” sono inibitori delle fosfodiesterasi). Sono selettivi per la PDE4, l’isoforma abbondante nelle cellule dell’immunità innata (neutrofili, macrofagi, monociti). La selettività è nata dall’esempio del sildenafil, primo inibitore selettivo (PDE5) della storia. Hanno però pochissimo effetto sulla broncocostrizione — nelle vie aeree di PDE4 ce n’è poca e le molecole sono poco potenti: sono più antinfiammatori che broncodilatatori e hanno avuto poco successo clinico. Il cilomilast non ha superato la registrazione; il roflumilast è in commercio, ma in una nicchia strettissima.

Il senso del “fallimento”. La selettività ha risolto il problema di sicurezza della teofillina, ma ha anche rivelato che la broncodilatazione non era l’obiettivo raggiungibile per questa via. Il roflumilast non è un broncodilatatore mancato: è un antinfiammatorio orale che riduce le riacutizzazioni in un fenotipo BPCO ben definito. Lo stesso meccanismo, portato fuori dalla pneumologia, ha prodotto l’apremilast, usato nella psoriasi e nell’artrite psoriasica.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Teofillina	inibitore non selettivo — il broncodilatatore pre-β2	⚠️ indice terapeutico strettissimo (10-20 µg/mL) → TDM obbligatorio; CYP1A2 e quindi interazioni; il fumo la accelera, smettere di fumare può portarla in zona tossica
aminofillina	sale della teofillina con etilendiammina	forma idrosolubile per via endovenosa, da infondere lentamente
Roflumilast	PDE4-selettivo, l’unico dei “-last” respiratori in commercio	orale 1 volta/die; ⚠️ calo ponderale 2-3 kg ed eventi neuropsichiatrici; controindicato nel Child-Pugh B/C
cilomilast	PDE4-selettivo sviluppato in parallelo	mai registrato: efficacia insufficiente e stessi effetti gastrointestinali
apremilast	PDE4-selettivo uscito dalla pneumologia	trovato posto nella psoriasi e nell’artrite psoriasica, dove però i biologici lo hanno superato
Sildenafil	PDE5-selettivo — il capostipite storico della selettività	è la molecola che ha dimostrato che inibire una singola isoforma è possibile, aprendo la strada ai “-last”

🔗 Collegamenti

• Fosfodiesterasi e loro Inibitori — 🔗 meccanismo generale delle PDE e dei loro inibitori
• Broncodilatatori β2-agonisti (Meccanismo ed Effetti) — 🔄 alternativa che evita la desensibilizzazione recettoriale
• Innervazione delle Vie Respiratorie — 🔗 cGMP delle fibre NANC, cAMP dei β2
• Meccanismo d’Azione Molecolare dei Glucocorticoidi nelle Vie Aeree — 🔗 la teofillina a basse dosi ripristina HDAC2