Modificatori dei Leucotrieni e Terapie Anti-IgE nell’Asma

L’associazione steroide + broncodilatatore resta la terapia gold standard dell’asma, ma in sottogruppi di pazienti con fenotipi specifici si possono affiancare altre strategie che colpiscono i due pilastri della patogenesi allergica: i leucotrieni e le IgE.

Modificatori della via dei leucotrieni

Nell’infiammazione bronchiale le prostaglandine contano poco, i leucotrieni moltissimo — al contrario di quanto avviene altrove. I leucotrieni nascono dall’acido arachidonico quando questo è catturato dalla 5-lipossigenasi (5-LOX) invece che dalla ciclossigenasi (vedi Cascata dell’Acido Arachidonico). I cistenil-leucotrieni agiscono sia sulle vie aeree (broncocostrizione) sia sulle cellule infiammatorie.

Asma da FANS: in un soggetto con molta 5-LOX, un FANS che inibisce la COX dirotta tutto l’acido arachidonico verso la 5-LOX → eccesso di leucotrieni → attacco asmatico. È lo shift dell’arachidonico dalla COX alla LOX.

Per bloccare la via si sono seguite due strade, in analogia con la storia dei prostanoidi:

• Inibizione dell’enzima — Zileuton (inibitore della 5-LOX). Abbandonato per tossicità epatica: bloccare la sintesi generalizzata dei leucotrieni, che hanno funzioni fisiologiche, dà problemi.
• Antagonismo recettoriale — Zafirlukast e Montelukast (antagonisti del recettore dei leucotrieni). Interferiscono sia con la broncocostrizione sia con l’infiammazione, si danno per via orale (compresse, non inalatori) e funzionano in un subset di pazienti.

Terapia anti-IgE (immunomodulatori)

L’asma è anche una malattia allergica: si producono IgE contro un antigene innocuo. Il frammento cristallizzabile (Fc) delle IgE è il ligando del recettore sui mastociti; quando l’IgE lega l’antigene, una modificazione conformazionale rende l’Fc competente a legarsi al mastocita → rilascio di istamina (fenomeno iniziale transiente; poi la risposta è sostenuta da citochine, su cui agiscono i corticosteroidi). Più IgE circolanti → risposta allergica peggiore.

Da qui l’Omalizumab: anticorpo monoclonale umanizzato che riconosce l’Fc delle IgE, formando un immunocomplesso che viene eliminato e abbassa le IgE circolanti. Funziona solo nell’asma (non nella BPCO) e solo se le IgE sono in un range definito — vanno dosate prima. A questa logica si affiancano le strategie allergologiche di tollerizzazione (desensibilizzazione verso l’antigene), che possono rendere il paziente farmaco-libero a vita.

Stabilizzatori dei mastociti

Il Cromolyn (sodio cromoglicato) blocca l’ingresso di calcio nel mastocita, prevenendo il rilascio dei granuli di istamina: interessante come meccanismo, debole come efficacia. Utile solo in profilassi, in pazienti con asma lieve e trigger noti e specifici (es. polveri), assunto ~30 minuti prima dell’esposizione — non come terapia dell’attacco. Dettaglio in Stabilizzatori dei Mastociti (Cromoglicato, Nedocromile).

🔗 Collegamenti

• Ruolo di Istamina e Leucotrieni nell’Asma — ⬆️ perché i leucotrieni dominano l’infiammazione bronchiale
• Cascata dell’Acido Arachidonico — 🧬 lo shift COX→5-LOX alla base dei leucotrieni e dell’asma da FANS
• Asma Eosinofila e Bersagli Citochinici — 🎯 l’altro ramo dei biologici (anti-IL5/IL13) nelle forme severe
• Stabilizzatori dei Mastociti (Cromoglicato, Nedocromile) — 💊 il Cromolyn in dettaglio
• Anticorpi Monoclonali — 🧪 classe a cui appartiene l’Omalizumab