Trattamento Farmacologico dell’Alzheimer

Non esistono farmaci che guariscono l’Alzheimer: quelli disponibili sono sintomatici, rallentano la progressione e migliorano alcuni aspetti della sintomatologia, consentendo maggiore autonomia, ma non cambiano il decorso. L’obiettivo principale è aumentare i livelli di acetilcolina, ridotti per la morte dei neuroni colinergici (vedi Fisiopatologia del Danno Neuronale nell’Alzheimer).

In Italia, Europa e Giappone si seguono due strategie.

1. Inibitori delle colinesterasi

Aumentano l’acetilcolina inibendo gli enzimi che la degradano (acetilcolinesterasi e butirrilcolinesterasi). In una sinapsi colinergica l’Ach rilasciata interagisce con i suoi recettori (nicotinico = recettore-canale per il sodio; muscarinico = accoppiato a proteina G) e viene poi degradata da questi enzimi, bersaglio dei farmaci.

• Farmaci: donepezil, rivastigmina, galantamina.
• Usati soprattutto per le forme da lievi a moderate (il donepezil è l’unico registrato anche per le severe).

I tre non sono intercambiabili, e la differenza sta proprio nei due enzimi appena citati: il donepezil inibisce solo l’acetilcolinesterasi, la rivastigmina entrambe — e questo conta perché nell’Alzheimer avanzato l’AChE cala fino al 15% del normale mentre la butirrilcolinesterasi aumenta, diventando l’enzima dominante. La galantamina aggiunge un secondo meccanismo del tutto diverso: è modulatore allosterico positivo dei recettori nicotinici, cioè fa insieme le due cose — alza il neurotrasmettitore e rende il recettore più sensibile.

2. Antagonista non competitivo del recettore NMDA

Strategia di neuroprotezione che mira a evitare l’Eccitotossicità.

• Farmaco: memantina, utile per le forme lievi-moderate (e più severe). Agisce sul recettore NMDA perché è quello che contribuisce maggiormente all’eccitotossicità (più di AMPA e kainato): è attraverso l’NMDA che entra lo ione calcio.
• Effetti collaterali un po’ inferiori a quelli degli inibitori delle colinesterasi.

Schema d’uso e associazione

Come nel Parkinson, si procede per gradi: nelle forme da lievi a moderate si usano soprattutto gli inibitori delle colinesterasi; poi si interviene con la memantina; se questa non basta, si usano entrambi. Esiste da circa dieci anni il Namzaric, preparato che combina memantina e inibitore delle colinesterasi per un’aggressione più completa della patologia.

Uperzina A: inibitore delle colinesterasi approvato solo in Cina.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Donepezil	selettivo per l’acetilcolinesterasi; emivita ~70 h	1 compressa/die, il più prescritto; l’unico registrato anche per le forme severe; ⚠️ bradicardia e sincope
Rivastigmina	inibisce AChE + butirrilcolinesterasi; pseudo-irreversibile	non metabolizzata dai CYP → nessuna interazione; esiste in cerotto; unica indicata nella demenza del Parkinson
Galantamina	inibitore + modulatore allosterico dei recettori nicotinici	alcaloide del bucaneve; ⚠️ non usarla nell’MCI (segnale di mortalità negli studi)
Memantina	antagonista non competitivo del poro NMDA	l’unica non colinergica; forme moderato-severe; profilo di interazioni pulito
uperzina A	inibitore delle colinesterasi di origine vegetale	approvata solo in Cina; altrove venduta come integratore, senza le garanzie di un farmaco

⚠️ L’errore prescrittivo da riconoscere: un anticolinergico (per il tremore, per la vescica iperattiva, un antistaminico, un triciclico) prescritto insieme a un inibitore delle colinesterasi annulla il beneficio di quest’ultimo — uno toglie tono colinergico, l’altro lo aggiunge. È frequentissimo nell’anziano polifarmaco, e la revisione della terapia vale spesso più di un aggiustamento di dose.

⚠️ Indicazioni del docente

I nomi donepezil, rivastigmina e galantamina non vanno saputi a memoria, ma “solitamente gli studenti questi li ricordano”.

🔗 Collegamenti

• Malattia di Alzheimer (Caratteristiche Generali) — 💊 terapia
• Fisiopatologia del Danno Neuronale nell’Alzheimer — ⬆️ razionale (deficit di Ach)
• Eccitotossicità — 🔗 bersaglio della memantina
• Memantina — 💊 il profilo completo della molecola
• Inibitori dell’Acetilcolinesterasi — 🔗 stessa classe
• Immunoterapia nell’Alzheimer (Anticorpi anti-amiloide) — ➡️ terapie in sviluppo