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Imprinting Genomico

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Imprinting Genomico

L’imprinting genomico è un fenomeno epigenetico per cui l’espressione di un gene dipende esclusivamente dalla sua origine parentale (materna o paterna). Nonostante l’individuo sia diploide e possieda due copie alleliche integre e potenzialmente funzionanti, uno dei due alleli viene silenziato e solo l’altro viene espresso (espressione monoallelica).

Dato che l’espressione è limitata a una sola copia genica, nei loci sottoposti ad imprinting le classiche definizioni mendeliane di dominante e recessivo perdono di significato; per questo motivo, l’imprinting rientra nei modelli di ereditarietà mendeliana atipica.

Convenzioni e Specificità Tissutale

  • Convenzione nomenclaturale: Un gene è definito sottoposto ad imprinting materno se l’allele materno è silenziato (e quindi viene espresso esclusivamente l’allele paterno). Viceversa, è sottoposto ad imprinting paterno se l’allele paterno è silenziato (e viene espresso l’allele materno).
  • Specificità di tessuto: L’imprinting può variare a seconda del distretto anatomico:
    • Sistemico: Geni espressi in modo monoallelico in tutti i tessuti.
    • Tessuto-specifico: Geni biallelici nella maggior parte del corpo, ma monoallelici in organi specifici. Ad esempio, a livello cerebrale l’unico allele attivo di determinati geni è quello materno (imprinting paterno); una mutazione sull’allele materno provocherà quindi gravissimi difetti neurologici (come nella sindrome di Angelman), pur non avendo effetti significativi nei tessuti a espressione biallelica.
    • Opposto: Alcuni geni mostrano imprinting opposto a seconda del tessuto. Es. GRB10 ha espressione paterna nel sistema nervoso centrale (SNC) e materna negli altri tessuti; IGF2 ha espressione materna nel SNC e paterna negli altri tessuti.

Ereditarietà con Effetto Parentale (Pedigree)

Nei pedigree delle famiglie in cui segregano mutazioni in geni sottoposti ad imprinting, la malattia si manifesta solo quando la mutazione viene ereditata dal genitore che trasmette l’allele attivo:

1. Imprinting Paterno (Espressione dell’allele Materno)

La patologia si manifesta solo se la mutazione è trasmessa per via materna.

  • Se la mutazione è ereditata dal padre, i figli sono fenotipicamente sani (portatori sani), poiché l’allele paterno è fisiologicamente silenziato dall’imprinting.
  • Se la figlia femmina trasmette a sua volta la mutazione nella generazione successiva, la progenie svilupperà la patologia (l’unico allele che dovrebbe essere attivo, quello materno, è mutato).

2. Imprinting Materno (Espressione dell’allele Paterno)

La patologia si manifesta solo se la mutazione è trasmessa per via paterna.

  • Esempio clinico: I paragangliomi ereditari (dovuti a mutazioni nel gene SDHD, subunità del complesso della succinato deidrogenasi). La predisposizione al tumore si manifesta solo nei figli che ereditano la mutazione dal padre. Se ereditata dalla madre, non si sviluppa alcun fenotipo clinico.

Evidenze Sperimentali e Cliniche dell’Imprinting

L’esistenza e la necessità dell’imprinting genomico biparentale sono dimostrate da modelli animali e da specifiche condizioni patologiche umane:

1. Trapianto Pronucleare nel Topo

Nel topo è possibile manipolare gli zigoti sostituendo i pronuclei per generare embrioni con corredo genomico proveniente da un solo sesso:

  • Zigote Ginogenetico (2 genomi materni): Mostra uno sviluppo dell’embrione apparentemente normale, ma i tessuti extraembrionali (placenta e annessi) sono estremamente ridotti. La gravidanza si interrompe a metà gestazione.
  • Zigote Androgenetico (2 genomi paterni): Presenta uno sviluppo fetale gravemente ritardato, mentre i tessuti extraembrionali sono iperproliferanti.
  • Conclusione: I genomi materno e paterno non sono funzionalmente equivalenti; entrambi sono indispensabili per il corretto e coordinato sviluppo di feto e placenta.

2. Patologie Gestazionali e Tumorali Umane

  • Mola Vescicolare Completa: Gravidanza anomala priva di genoma materno (androgenetica), caratterizzata dall’assenza del feto e dall’iperproliferazione vescicolare degli annessi embrionali.
  • Teratoma Ovarico: Tumore ovarico benigno originato dall’attivazione partenogenetica dell’ovocita (ginogenetico, privo di genoma paterno), contenente tessuti differenziati pluripotenti (capelli, denti, tiroide) ma nessun tessuto di tipo placentare.
  • Triploidie Umane:
    • Doppio apporto paterno + singolo materno: Placenta ben sviluppata, feto macrosomico o di dimensioni normali con microcefalia; l’aborto spontaneo avviene tardivamente.
    • Doppio apporto materno + singolo paterno: Sviluppo placentare deficitario; l’aborto spontaneo avviene precocissimamente.

Imprinting ed Evoluzione

L’imprinting genomico è un fenomeno evolutivamente recente, comparso circa 180 milioni di anni fa.

  • È presente esclusivamente nei mammiferi Terii (Marsupiali ed Euteri/Placentati), in stretta associazione con lo sviluppo della placenta per il nutrimento intrauterino del feto.
  • È assente nei mammiferi Monotremi (es. ornitorinco), i quali depongono ancora le uova e non possiedono una placenta.

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