Oncogenesi

Il cancro è una patologia genetica delle cellule somatiche non ereditabile, a meno che non colpisca le cellule germinali, e definita da una serie di mutazioni. La prima mutazione generalmente va ad aumentare il rischio di altre mutazioni, che si accumulano in quanto i meccanismi di riparazione del DNA vengono danneggiati o disattivati. Le mutazioni che danno un vantaggio alla cellula, permettendole di sopravvivere e proliferare, vengono selezionate secondo i principi di selezione naturale fino a formare un tumore.

Il cancro è una malattia generalmente comune, complessa, influenzata sia da fattori genetici presenti costitutivamente nel genoma di un individuo, sia da fattori ambientali, e la cui incidenza aumenta solitamente con l’età.

Classificazione dei Geni Responsabili della Tumorigenesi

Esistono due classi principali di geni responsabili della formazione dei tumori:

• Protooncogeni: sono geni che promuovono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. Quando mutati, assumono il nome di oncogeni.
  • Le alterazioni che subiscono sono mutazioni gain of function (guadagno di funzione), per cui aumenta la loro capacità di stimolare la crescita cellulare. Possono inoltre presentare mutazioni ectopiche o eterocromiche (che rimuovono la regolazione spazio-temporale del gene) o generare geni chimerici con funzioni alterate rispetto all’originale.
  • Solitamente è sufficiente la mutazione di un singolo allele per causare la tumorigenesi.
• Oncosoppressori: geni coinvolti in mutazioni loss of function (perdita di funzione). Di norma è necessario che entrambi gli alleli siano mutati affinché si manifesti l’effetto (comportamento recessivo a livello cellulare). Si dividono in tre categorie principali:
  • Geni Gatekeepers: esercitano un controllo negativo sulla crescita e sulla proliferazione cellulare, controllando inoltre i processi di apoptosi.
  • Geni Caretakers: responsabili del mantenimento dell’integrità genomica, occupandosi della riparazione del DNA in caso di errori.
  • Geni Landscapers: influenzano l’ambiente stromale circostante la cellula e di conseguenza la proliferazione cellulare.

Altri Geni Coinvolti

Oltre a protooncogeni e oncosoppressori, esistono altri geni le cui mutazioni sono implicate nel cancro (circa 500 cancer genes identificati ad oggi):

• Gene TERT: codifica per la telomerasi. Fisiologicamente, il DNA si accorcia a ogni replicazione cellulare promuovendo la senescenza. La riattivazione mutazionale del gene TERT ricostituisce i telomeri impedendone l’accorciamento. Questa mutazione si riscontra nel 70% dei melanomi e nell’80% dei glioblastomi.
• Geni IDH1 e IDH2: codificano per le isocitrato-deidrogenasi, enzimi metabolici essenziali per i processi di metilazione del DNA. Una loro mutazione provoca una disregolazione dei profili di espressione genica.

Meccanismi di Attivazione degli Oncogeni

L’attivazione dei protooncogeni in oncogeni avviene principalmente attraverso tre meccanismi:

1. Mutazioni Puntiformi: alterazioni nucleotidiche singole. Un esempio tipico è il gene RAS, mutato nella maggior parte dei tumori; il 99% di queste mutazioni ricade specificamente a livello di soli tre codoni.
2. Amplificazione: incremento del numero di copie di un gene. L’amplificazione del gene ERBB2 è presente nel 18-20% dei carcinomi alla mammella.
3. Traslocazioni Cromosomiche:
   • Cromosoma Philadelphia: originato dalla traslocazione reciproca $t(9;22)$. È caratteristico della leucemia mieloide cronica. Per la sua diagnosi si impiega l’analisi del Cariotipo poiché il punto di rottura (breakpoint) della traslocazione non è costante, rendendo i test molecolari diretti poco affidabili.
   • Gene Myc: protooncogene attivato dalla traslocazione $t(8;14)$ che lo sposta sotto la regione regolatoria del locus della catena pesante delle immunoglobuline, determinando un’espressione anomala e non regolata.

🔗 Collegamenti

• Genetica — ⬆️ causa
• Ereditarietà dei Tumori — 🔄 confronto
• Cariotipo — 🔬 reperto diagnostico