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Citochine Pro-infiammatorie Primarie (TNF e IL-1)

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Citochine Pro-infiammatorie Primarie (TNF e IL-1)

Le citochine pro-infiammatorie si dividono in primarie (classiche) e secondarie (le chemochine). Le primarie mediano direttamente il meccanismo infiammatorio e comprendono IL-1, TNF-α, IL-18 e IL-6.

TNF (Tumor Necrosis Factor)

Sintetizzato a partire da un insulto, viene dapprima espresso in membrana, dove è inattivo. Per attivarsi deve essere processato dalla proteina TACE, che lo taglia rendendolo solubile. La forma solubile è un omotrimero (tre subunità identiche) capace di legare i recettori del TNF:

  • recettori di tipo 1 → mediano il segnale di morte (apoptosi);
  • recettori di tipo 2 → mediano l’infiammazione.

Esistono due isoforme: TNF-α, l’isoforma infiammatoria (la principale), e TNF-β, che controlla l’architettura e il funzionamento degli organi linfoidi secondari. TNF-α presenta forti azioni sinergiche con IL-1.

IL-1 (Interleuchina 1)

Ha un meccanismo di secrezione atipico: viene immagazzinata come zimogeno inattivo e non è presente in circolo se non in corso di infiammazione. Attiva la via di trasduzione mediata da IRAK. Due agonisti:

  • IL-1β → la citochina infiammatoria, prodotta dalle cellule immunitarie; è il mediatore indotto dall’attivazione dell’inflammasoma.
  • IL-1α → prodotta dalle cellule epiteliali.

Anche IL-1 ha due tipi di recettore:

  • Recettori di tipo 1 → trasducono il segnale grazie al dominio TIR che attiva IRAK; attivano la funzione infiammatoria.
  • Recettori di tipo 2 → privi della porzione di trasduzione; sono “falsi recettori” che sequestrano la citochina quando le sue concentrazioni sono troppo elevate, bloccandone l’effetto (meccanismo di regolazione).

Un secondo meccanismo di regolazione si basa sull’antagonista IL-1ra: classificata tra le antinfiammatorie non perché funzionale, ma perché, quando i livelli di IL-1 aumentano troppo, si lega ai recettori di tipo 1 bloccando il legame con IL-1. Quindi: nel primo caso (recettori di tipo 2) viene sequestrata la citochina, nel secondo (IL-1ra) viene sequestrato il recettore.

IL-18

Anch’essa con meccanismo di secrezione atipico (zimogeno inattivo, caspasi-1-dipendente) e grande omologia strutturale con IL-1, di cui condivide il recettore. È trattata nel contesto dell’inflammasoma e della polarizzazione Th1 in Citochine Immunologiche (IL-12 e IFN-γ).

Sinergia TNF-α / IL-1 ed effetti sistemici

TNF-α e IL-1 hanno effetti sinergici, più o meno gravi a seconda delle concentrazioni raggiunte in circolo.

A basse concentrazioni l’effetto resta locale, a livello vasale e dei fagociti:

  • i fagociti aumentano molecole di adesione, capacità fagocitica e attività citotossica, per eliminare detriti cellulari e patogeni nel focolaio;
  • l’aumento delle molecole di adesione stabilizza nel vaso le cellule immunitarie, soprattutto i neutrofili, richiamati per chemiotassi e poi a loro volta fagocitati a insulto risolto (CD8 e NK svolgono analoga funzione);
  • a livello dell’endotelio vascolare aumentano i mediatori dell’infiammazione: NO (vasodilatazione), molecole di adesione e chemochine. Le chemochine inducono anche rischio trombotico, aumentando il fattore tissutale (attivatore della coagulazione) e inibendo la trombomodulina (inibitore della cascata coagulativa).

Ad alte concentrazioni le due citochine entrano in circolo e raggiungono organi distanti — cervello, fegato, midollo osseo:

  • SNC → con concentrazioni moderate, stato di stanchezza, febbre, astenia;
  • fegato → produzione delle proteine della fase acuta (PCR, siero amiloide A, α1-antitripsina), mediatori aspecifici dell’infiammazione;
  • cuore → riduzione della contrattilità miocardica, tanto più grave quanto maggiore la concentrazione.

Se la concentrazione aumenta in modo eccessivo, il danno tissutale può diventare incompatibile con la vita (es. ipoglicemia epatica grave): è la condizione di shock settico.

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