Patologie da Iperproduzione di Citochine

L’infiammazione è un meccanismo di difesa, ma induce essa stessa un danno all’ospite. In alcuni casi è proprio la secrezione di citochine, più che l’insulto esterno, a produrre il danno.

Rigetto acuto

Chi riceve un trapianto d’organo deve restare in terapia immunosoppressiva a vita: anche con donatore compatibile (HLA), il sistema immunitario attaccherebbe l’organo trapiantato attivando l’immunità innata e producendo citochine infiammatorie. Senza intervento sulla produzione di citochine si ha il rigetto.

Per prevenirlo si usano immunosoppressori a vita, principalmente ciclosporina e tacrolimus. La presentazione dell’antigene da APC ai CD4 richiede molecole di attivazione (MHC) e molecole costimolatorie (CD40, CD80, CD86). La ciclosporina abbassa l’espressione di membrana delle molecole costimolatorie: la sola HLA non basta ad attivare i CD4, quindi la presentazione diventa inefficace.

GVHD (Graft-versus-Host Disease)

Stesso meccanismo del rigetto, ma a parti invertite: è il sistema immunitario del donatore ad attaccare quello del ricevente. Si verifica nel trapianto di midollo, usato soprattutto per le leucemie (in cui l’emopoiesi non è funzionale e prolifera in modo aberrante un unico clone). In questo caso il GVHD è auspicabile: il midollo donato deve attaccare e neutralizzare quello malato del ricevente — più è efficace l’attacco, più riesce il trapianto. Per questo un donatore gemello omozigote, avendo midollo identico, è sconsigliato: rischia di non innescare il GVHD e di far ricomparire la patologia.

Storm citochinico e insufficienza respiratoria acuta

Condizione mediata da eccessiva produzione di citochine, primo sintomo dei pazienti ospedalizzati per SARS-CoV-2 (“storm citochinico”). Nella tempesta sono state trovate soprattutto IL-6, IL-1, IL-17 e TNF-α. L’enorme produzione di citochine a livello respiratorio induceva un grave danno polmonare (la maggior parte dei pazienti necessitava di ossigeno).

Un trattamento efficace ma costoso si basava su anticorpi monoclonali, ciascuno specifico per una citochina; la terapia più efficace usava un pool di monoclonali, agendo su più citochine contemporaneamente. Gli anticorpi monoclonali, come gli inibitori, agiscono in due modi: sequestrando la citochina o sequestrando il recettore. Esempi: GP130-Fc sequestra IL-6 (impedendole di legare il recettore); Anakinra, inibitore di IL-1β, blocca il recettore.

Morbo di Crohn

Malattia infiammatoria cronica causata dalla mutazione di alcuni recettori dell’immunità innata; nel tratto gastrointestinale si formano ulcere che possono andare dalla cavità orale al retto, concentrate per lo più nell’intestino. Si tratta con immunomodulanti o immunosoppressori; i pazienti non responsivi sono trattati con anticorpi monoclonali. Due a confronto:

• Adalimumab → bloccante del TNF (lo sequestra impedendone il legame al recettore);
• Ustekinumab → blocca la subunità P40, comune a IL-12 e IL-23, bloccando con un solo anticorpo l’effetto di due citochine; per questo si riteneva più efficace nel morbo di Crohn.

🔗 Collegamenti

• Citochine — ⬆️ conseguenza di una regolazione fallita della produzione citochinica
• Citochine Pro-infiammatorie Primarie (TNF e IL-1) — ⬆️ IL-1, TNF-α, IL-6 protagoniste dello storm citochinico
• Patogenesi del COVID-19 Severo — 🔗 storm citochinico nel COVID severo
• Associazione HLA-Malattie — 🔗 compatibilità HLA e rigetto del trapianto