Geni e Diversità del TCR

La diversità del TCR è generata con lo stesso meccanismo della ricombinazione V(D)J degli anticorpi, a partire da segmenti genici giustapposti.

Geni delle catene

• Tre geni — V, J, C — codificano per le catene α e γ (alfa e gamma).
• Quattro geni — V, D, J, C — codificano per le catene β e δ (beta e delta).

Tra il gene della porzione variabile (V) e quello della porzione costante (C) si trova un gene J (Joining). Le catene β e δ hanno in più un gene D (Diversity), che serve ad aumentare la diversità della porzione variabile.

I geni sono distribuiti su cromosomi differenti: le catene β e γ sul cromosoma 7, le catene δ e α sul cromosoma 14. La formazione del TCR αβ piuttosto che γδ deriva dalla giustapposizione di segmenti genici situati su cromosomi diversi.

Ricombinazione

La ricombinazione porta alla formazione di un dimero V(D)J che si pone in continuità con il prodotto dei geni C, costituendo la catena α, β, γ o δ. È lo stesso processo visto per gli anticorpi.

Basi genetiche della diversità

Negli anticorpi la diversità aggiuntiva è concentrata nel segmento D, mentre nel TCR è concentrata soprattutto nei geni J (Joining). In entrambi i sistemi la natura ha scelto di ricombinare un D con un J per aumentare il numero di combinazioni possibili; per motivi non noti, la variabilità addizionale si è poi concentrata nei D per gli anticorpi e nei J per i TCR. L’obiettivo è generare 10⁹–10¹² TCR diversi.

Zone ipervariabili (CDR)

Come negli anticorpi, la porzione variabile contiene 3–4 zone ipervariabili — CDR1, CDR2, CDR3, CDR4 — anziché essere variabile per intero (sarebbe uno spreco): conviene concentrare la variabilità in pochi segmenti. Le regioni CDR sono quelle che entrano in contatto con l’antigene e sono disposte tridimensionalmente in modo da riconoscere insieme peptide e MHC:

• CDR3 — al centro della struttura, riconosce il peptide.
• CDR1 e CDR2 — sopra le α-eliche, fiancheggiano la nicchia per l’antigene, più periferiche, riconoscono l’MHC.
• CDR4 — regione di ipervariabilità molto meno nota; all’occorrenza riconosce il peptide o l’MHC.

Insieme queste regioni riconoscono la porzione variabile dell’MHC e quella dell’antigene contenuto nella tasca, e sono responsabili del fatto che il TCR riconosca solo una determinata combinazione peptide+MHC.

⚠️ Indicazioni del docente

La ricombinazione V(D)J non interessa particolarmente il docente: vi dedica un’unica slide, rimandando a quanto già visto per gli anticorpi.

🔗 Collegamenti

• TCR: T-Cell Receptor — ⬇️ struttura risultante dalla ricombinazione
• Ricombinazione V(D)J — 🔗 stesso meccanismo negli anticorpi
• Regioni Variabili e CDR — 🔄 CDR e ipervariabilità negli anticorpi
• Diversità Combinatoriale e Giunzionale — 🔗 generazione della diversità nel BCR