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Terapia del COVID-19: Anticorpi e Antivirali

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Terapia del COVID-19: Anticorpi e Antivirali

Prima della disponibilità dei vaccini sono state sviluppate diverse strategie terapeutiche per il COVID. Sono tutte terapie passive: tamponano la situazione finché il farmaco è in circolo, senza generare memoria immunologica.

Dal plasma convalescente agli anticorpi monoclonali

Inizialmente si è pensato di usare il plasma di soggetti guariti, ricco di anticorpi (l’infezione genera anticorpi). Il limite è che il plasma convalescente è “troppo sporco”: contiene anche citochine e proteine infiammatorie e potenziali altri virus (HIV, HCV). Soluzione teorica sensata ma impraticabile.

Si è quindi pensato di separare gli anticorpi dal plasma dei guariti per usarne solo quelli: efficace per qualche mese ma molto complicato sul piano pratico.

Si è infine optato per anticorpi monoclonali sintetizzati in laboratorio, diretti contro l’RBM, l’epitopo della spike che lega ACE-2. Due problemi:

  • Funzionano solo nelle primissime fasi di malattia: contrastano le forme precoci, ma in un paziente già con COVID severo è troppo tardi.
  • L’RBM muta: le varianti (alfa, beta, gamma, delta) sviluppano epitopi meno sensibili alla neutralizzazione, sfuggendo all’anticorpo.

Con l’arrivo della variante omicron, tra tutti i monoclonali creati in laboratorio solo uno è rimasto efficace: il Sotrovimab.

Antivirali

Lo step successivo è stato l’uso di antivirali nei pazienti infetti:

  • Molnupiravir: bersaglia l’RNA polimerasi, coinvolta nella neosintesi dell’RNA virale.
  • Paxlovid: impatta sulla capacità del virus di assemblare i pezzi per formare un virione funzionale.

Poiché agiscono su meccanismi comuni a tutte le varianti (non sulla spike), funzionano su tutte le varianti, a prescindere dalla varietà, ma possono indurre la comparsa di resistenza per mutazione.

Nel trial clinico sull’ospedalizzazione di pazienti con COVID severo la curva blu rappresenta il placebo e la curva rossa gli antivirali: la differenza netta dimostra che funzionano, diminuendo la quantità di virus in circolo e quindi la gravità della malattia. Confrontati con il Sotrovimab (anticorpo) sull’outcome del COVID severo, gli antivirali funzionano bene quanto i monoclonali. In alcune slide si osservano anche barre crescenti in corrispondenza della comparsa di virus resistenti al farmaco.

Monoclonali contro il cytokine storm

Una terza strategia è usare anticorpi monoclonali che bloccano l’eccessiva produzione di citochine del cytokine storm. Agiscono a due livelli:

  • Direttamente sulle citochine infiammatorie: anti-IL-1 (Anakinra) e anti-IL-6 (Sarilumab).
  • A monte, bloccando le chinasi JAK1 e JAK2 (Baricitinib): dopo la fosforilazione degli ITAM le JAK mediano l’attivazione dei linfociti e la produzione di citochine; bloccarle interrompe la trasduzione che porta alle citochine.

Anche questa terapia è inefficace in pazienti già con COVID severo, perché lo stato dell’infezione è troppo avanzato. Questi monoclonali non agiscono contro il virus ma contro la cascata citochinica che ne deriva.

Casi clinici

  • Tra i primi casi al policlinico, un ragazzo di 16 anni calciatore: la sera prima aveva giocato una partita, la mattina dopo è stato male; una settimana dopo presentava insufficienza respiratoria terminale (decorso rapidissimo). Trattato prima con anticorpi e poi con antivirali, è andato in insufficienza terminale ed è stato il primo caso di trapianto di polmone; oggi sta bene.
  • Un altro paziente di 50 anni, anch’esso trapiantato, è morto.

Per fortuna non ci sono stati altri casi così gravi da richiedere trapianto: si parla di soli 3-4 casi al mondo.

Confronto con il vaccino

I monoclonali sono terapia passiva e funzionano solo finché in circolo, circa 10-15 giorni, senza sviluppo di memory cell. Il vaccino è invece immunoterapia attiva, che porta a memory cell e protezione per tutta la vita. Con l’arrivo dei vaccini i monoclonali e gli antivirali sono stati progressivamente sostituiti.

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