Eziopatogenesi della Sclerosi Multipla (Genetica e Ambiente)

La causa della Sclerosi Multipla non è nota: non si conosce il trigger che porta il paziente a sviluppare la malattia. È una patologia multifattoriale, in cui concorrono una predisposizione genetica e fattori ambientali.

Predisposizione genetica

Avere un parente di primo o secondo grado affetto da SM aumenta la probabilità di sviluppare la malattia di una percentuale variabile tra l’1 e il 4%. La predisposizione genetica non spiega neanche il 5% dei casi.

Polimorfismi e variazioni del numero di copie

• Almeno 3 grandi studi genome-wide (dal 2019) hanno identificato circa 300 SNP (polimorfismi a singolo nucleotide) associati a un aumentato rischio, non necessariamente con effetto cumulativo: ciascuno dà un contributo bassissimo.
• Sono state identificate anche rare variazioni del numero di copie (delezioni o duplicazioni), soprattutto nei geni che codificano per il TCR dei linfociti: aumentano il rischio di pochissimo (circa 0,01% rispetto alla popolazione non portatrice).
• Mettendo insieme tutte le varianti descritte (SNP e CNV, comuni — presenti in più del 5% della popolazione — e rare) si spiega circa il 13–20% dell’ereditabilità: in pratica circa il 13% dei casi.

Loci principali

• DYSF-ZNF638: contiene il gene della disferlina e di una zinc finger protein dalla funzione sconosciuta.
• DNM3-PIGC: contiene la dinamina 3 e PIGC, gene che codifica per una proteina dalla funzione non chiara.

Entrambi aumentano il rischio dello 0,1–0,3%, ma soprattutto i portatori mostrano una progressione di malattia e un accumulo di disabilità più veloci. Il dato non ha significato pratico-clinico, ma è rilevante per la ricerca e lo sviluppo di farmaci.

La disferlina è un gene le cui mutazioni causano una distrofia dei cingoli (Distrofie Muscolari dei Cingoli (LGMD)) e altre malattie muscolari del bambino, con perdita/acquisto di funzione. Nella SM si tratta invece di un polimorfismo di una singola base che non dà malattia di per sé: nei pazienti con SM la disferlina funziona normalmente.

HLA-DRB1*15:01

Essere portatori della variante HLA-DRB1*15:01 (catena beta dell’MHC di classe II) aumenta fino a 40 volte il rischio di SM, perché interagisce con l’infezione da EBV.

Fattori ambientali

Gli unici 4 fattori confermati come contribuenti all’aumentato rischio sono:

1. Bassi livelli di vitamina D (bassa esposizione solare): spiegano il gradiente rispetto all’equatore. Non esiste un cut-off che definisca il rischio, ma anche un piccolo aumento dei livelli plasmatici lo riduce; aumentare la vitamina D diminuisce sia il rischio di sviluppare la SM sia quello che peggiori. Per questo nei pazienti con SM la si mantiene nei livelli normali.
2. Obesità in adolescenza: essere sovrappeso o obesi durante l’adolescenza aumenta il rischio del 15–40%. Le percentuali derivano da studi retrospettivi (confronto del BMI adolescenziale tra sani e malati), metodo non ottimale perché seleziona la popolazione a priori. Tuttavia anche studi di randomizzazione mendeliana (pazienti raggruppati in base a polimorfismi predisponenti all’obesità adolescenziale) hanno confermato l’associazione. Il meccanismo non è noto: verosimilmente un setting più pro-infiammatorio del sistema immunitario nell’età in cui questo si plasma definitivamente.
3. Tabacco (fumato o masticato): aumenta il rischio, ma l’associazione non è stata confermata da studi di randomizzazione mendeliana. Verosimilmente non è un’associazione vera: il fumo aumenta l’infiammazione sistemica e quindi facilita l’espressione di qualsiasi malattia autoimmune in soggetti predisposti.
4. Infezione da Epstein-Barr Virus (EBV): associazione fortemente confermata (vedi sotto).

EBV e mimetismo molecolare

L’EBV è un herpes virus che, dopo l’infezione (spesso asintomatica o con una mononucleosi), rimane quiescente nell’organismo. Nella SM non c’è una riattivazione virale: è l’aver avuto una mononucleosi sintomatica con altissimi titoli anticorpali contro l’antigene virale (EBV-DNA) che aumenta il rischio, per l’interazione con l’HLA-DRB1*15:01.

• L’EBV possiede antigeni e proteine molto simili a quelli della mielina del SNC.
• La mononucleosi causa una delle infiammazioni più forti compatibili con la vita: il sistema immunitario è iperattivato e sfuggono al controllo cloni di cellule autoreattive generati per mimetismo molecolare tra antigeni virali e del SNC.
• La fuga dei cloni non implica necessariamente la SM (potrebbe avvenire anche in chi non si ammala): la malattia si sviluppa se questi cloni accedono al SNC e reagiscono contro la mielina.
• Esiste un effetto sommativo con altri fattori non noti: circa il 98% della popolazione occidentale ha contratto l’EBV (in forma sintomatica o asintomatica, non sempre con titoli bassi) senza sviluppare la SM. La popolazione con SM ha invece una positività per EBV quasi del 100%.
• Uno studio sui militari americani (sieri prelevati all’arruolamento, seguiti per 50 anni con prelievi seriati) ha collegato infezione, aumento degli anticorpi e, negli anni successivi, rischio di SM.
• Il rischio aumenta di circa 32 volte, moltissimo per un fattore ambientale.
• Tanto più tardi si incontra l’EBV, tanto più è probabile la SM: il rischio è maggiore con una mononucleosi importante (grossa attivazione immunitaria con linfoadenopatia e splenomegalia), che di solito avviene dopo i 12 anni.

Si sta studiando anche un’associazione con il microbioma.

⚠️ Indicazioni del docente

• L’HLA non va saputo a memoria per l’esame.
• Le varianti rare in geni a funzione sconosciuta presenti nelle slide non sono richieste.

🔗 Collegamenti

• Sclerosi Multipla — 📋 fa parte di
• Immunopatogenesi e Storia Naturale della Sclerosi Multipla — ➡️ evoluzione (espansione del clone autoreattivo)
• Distrofie Muscolari dei Cingoli (LGMD) — 🔄 confronto (mutazione vs polimorfismo della disferlina)