CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cells)
Linfociti T geneticamente modificati per esprimere un recettore artificiale (CAR, Chimeric Antigen Receptor) che riconosce un antigene tumorale senza bisogno di MHC.
Struttura del CAR
Recettore chimerico costruito combinando parti diverse (anticorpo + molecole di segnalazione T-cellulare):
- Porzione extracellulare — parte variabile di un anticorpo che riconosce un antigene sulla cellula tumorale (es. CD19 nei linfomi B), senza necessità di MHC.
- Porzione transmembrana — ancora il recettore alla membrana del linfocita T.
- Porzione intracellulare — catena CD3ζ (ITAM) + domini co-stimolatori (4-1BB o CD28), che attivano la cellula T e ne potenziano risposta e sopravvivenza.
Generazioni di CAR
Il numero di domini di segnalazione intracellulare definisce la “generazione”:
- 1ª gen — solo CD3ζ: attivazione debole, scarsa persistenza (storica).
- 2ª gen — CD3ζ + un dominio co-stimolatorio (CD28 o 4-1BB): sono le CAR-T oggi in uso. CD28 dà risposta rapida e intensa, 4-1BB persistenza più lunga e minore esaurimento.
- 3ª gen — CD3ζ + due domini co-stimolatori (CD28 e 4-1BB).
- 4ª gen (TRUCK) — aggiungono la secrezione di una citochina (es. IL-12) nel microambiente per reclutare altri effettori: pensate per i tumori solidi.
Procedura
- Prelievo — si raccolgono i linfociti T dal sangue del paziente (leucocitaferesi).
- Ingegnerizzazione genetica — con un vettore virale (retrovirus o lentivirus) si introduce il gene del recettore CAR nei linfociti T.
- Espansione in vitro — i linfociti modificati vengono coltivati e fatti proliferare fino a miliardi di cellule (≈10¹⁰).
- Infusione nel paziente — prima dell’infusione il paziente esegue una chemioterapia di linfodeplezione (elimina parte dei linfociti endogeni, così le CAR-T si espandono meglio); poi le CAR-T vengono reinfuse.
- Attivazione e azione — al riconoscimento dell’antigene (es. CD19 sulle cellule B tumorali) si attivano come linfociti T citotossici, rilasciano perforine e granzimi e uccidono le cellule tumorali.
Indicazioni e limiti
Le CAR-T anti-CD19 (contro cellule B) sono efficaci in leucemie e linfomi B. Nei tumori solidi l’efficacia è più limitata, per problemi di accesso e immunosoppressione locale.
Oggi si inserisce anche un gene suicida, che permette di eliminare le CAR-T in caso di effetti avversi.
🔗 Collegamenti
- Immunoterapie Antitumorali — 📋 seconda categoria (adoptive therapy)
- Adoptive T-cell Therapy (TIL) — 📋 forma ingegnerizzata di adoptive therapy