Long Non Coding RNA (lncRNA)
RNA molto lunghi (migliaia di basi), non tradotti in proteine ma con ruolo regolatorio.
Funzioni:
- Scaffold (impalcatura) per altre molecole.
- Rimodellamento della struttura delle proteine.
- Inibizione della trascrizione legandosi al DNA.
- Modulazione dello splicing (es. splicing alternativo → diverse isoforme di una proteina).
L’espressione dei lncRNA è alterata in molti tipi di tumori.
Esempi di funzioni:
- XIST: il lncRNA che rende fisiologica l’inattivazione di un cromosoma X nelle femmine — “riveste” l’intero X e recluta i complessi repressivi che lo trasformano in eterocromatina (corpo di Barr). È l’esempio classico di lncRNA che spegne in blocco un’intera regione.
- HOTAIR: lncRNA oncogenico (vedi sotto).
- MALAT1, H19: altri lncRNA la cui disregolazione è associata a progressione tumorale e metastasi.
Esempio: HOTAIR, un lncRNA che interagisce con il complesso Polycomb, coinvolto nella metilazione degli istoni e nel silenziamento genico.
La famiglia Polycomb è costituita da complessi proteici che modificano la proteina e contribuiscono al gene silencing. Interagiscono con HOTAIR per regolare l’epigenetica.
(Integrazione da: sbobina 228-232)
I lncRNA regolano il rimodellamento della cromatina, aprendo o chiudendo regioni di DNA, e fanno da scaffold per DNA o proteine. Possono attivare o reprimere la trascrizione, modulare lo splicing e promuovere la degradazione di sequenze specifiche.
HOTAIR in dettaglio
HOTAIR è un lncRNA oncogenico. Il punto chiave del perché è che funziona da scaffold (impalcatura molecolare): con un’estremità lega PRC2 (che deposita il marchio repressivo H3K27me3) e con l’altra LSD1 (che rimuove i marchi attivatori). Avvicinando fisicamente i due enzimi sullo stesso bersaglio, HOTAIR silenzia in modo efficiente interi gruppi di geni — in particolare il locus HOXD e geni onco-soppressori/anti-metastatici.
Conseguenze:
- la perdita di questi freni → maggiore invasività e capacità metastatica;
- inibisce anche il pathway WNT, ma l’effetto netto resta pro-tumorale;
- la sua iperespressione correla con metastasi e prognosi peggiore (descritto nel carcinoma della mammella). (Gupta et al., Nature 2010.)
In sintesi: HOTAIR è oncogenico non perché codifichi qualcosa, ma perché ridirige il macchinario epigenetico repressivo sui geni sbagliati.
🔗 Collegamenti
- Non Coding RNA — 📋 tipo di ncRNA
- microRNA — 🔄 confronto (altro tipo di ncRNA)
- Metilazione — 🔗 HOTAIR/Polycomb agiscono sulla metilazione degli istoni
- Complessi Polycomb — 🔗 HOTAIR recluta PRC2 per il silenziamento
- Via WNT-β-catenina (APC) — 🔗 pathway inibito da HOTAIR