Nucleotide Excision Repair (NER)
Interviene quando il danno coinvolge un intero nucleotide o una distorsione della doppia elica, come i dimeri di timina causati dai raggi UV. Cause tipiche: raggi ultravioletti, sostanze chimiche voluminose che si legano al DNA.
Meccanismo
- Complessi proteici XP (xeroderma pigmentosum proteins) riconoscono la deformazione (nel GG-NER il sensore è XPC; nel TC-NER il segnale è la RNA polimerasi II bloccata sulla lesione, che recluta CSA/CSB).
- Il complesso TFIIH (con le eliche XPB e XPD) svolge la doppia elica attorno al danno.
- Due endonucleasi incidono ai due lati della lesione — XPF-ERCC1 a monte, XPG a valle — asportando un frammento di circa 25–30 nucleotidi.
- Il filamento complementare funge da stampo: le DNA polimerasi risintetizzano il tratto e la DNA ligasi lo sigilla.
Esistono due varianti: GG-NER (global genome, sorveglia tutto il genoma) e TC-NER (transcription-coupled, ripara con priorità i geni attivamente trascritti).
Importanza biologica
È meno frequente e meno preciso del Base Excision Repair (BER). Proprio per questo i difetti del NER sono fortemente associati alla tumorigenesi.
Rilevanza clinica: Xeroderma Pigmentoso (XP)
Mutazioni nei geni XP causano lo xeroderma pigmentoso, una malattia ereditaria grave. In questi pazienti la luce UV produce dimeri di timina che non vengono eliminati → accumulo di mutazioni → tumori cutanei precoci. Difetti del solo TC-NER (geni CSA/CSB) danno invece la sindrome di Cockayne, e alterazioni di XPD la tricotiodistrofia — fenotipi con fotosensibilità ma profilo tumorale diverso, a riprova che GG-NER e TC-NER hanno ruoli distinti.
🔗 Collegamenti
- Riparo del DNA — 📋 fa parte di
- Basi Genetiche del Cancro — ⬇️ il difetto NER predispone a tumori cutanei