Basi Genetiche del Cancro
Il cancro è una malattia genetica delle cellule somatiche: nasce da mutazioni in geni che controllano proliferazione, morte cellulare e stabilità del DNA. Non basta una sola mutazione: serve un accumulo di più mutazioni cooperative. Ogni tumore è eterogeneo, perché al suo interno coesistono cloni cellulari con mutazioni diverse, il che rende la terapia più complessa.
Classi di geni coinvolti
- Oncogeni: nella cellula normale i proto-oncogeni stimolano la crescita in modo controllato; quando mutano diventano oncogeni e stimolano una crescita eccessiva.
- Geni anti-apoptotici: impediscono la morte cellulare programmata → la cellula “muore di meno”.
- Oncosoppressori:
La perdita di stabilità genomica accelera l’accumulo di mutazioni e favorisce l’evoluzione tumorale.
Mutazioni driver e passenger
Le mutazioni del DNA sono la forza motrice della tumorigenesi. Ogni tumore nasce da una singola cellula (monoclonale) che subisce la prima mutazione; nel tempo diventa policlonale (più cloni con mutazioni diverse). Si distinguono:
- Driver: causano direttamente la trasformazione tumorale (poche ma cruciali). Colpiscono geni-chiave (oncogeni, oncosoppressori, geni del riparo) e conferiscono alla cellula un vantaggio selettivo (proliferazione, sopravvivenza): il clone che le porta prevale sugli altri per selezione clonale, come una mutazione “utile” all’evoluzione del tumore. Sono i bersagli della terapia mirata (es. mutazione BRAF nel melanoma).
- Passenger: innocue, non danno vantaggio proliferativo (~99,9% dei casi). Sono “passeggere”: la cellula le accumula per caso man mano che si divide, ma non guidano la trasformazione. Il problema clinico è distinguerle dalle poche driver nel mare di mutazioni rilevate dal sequenziamento.
Origine delle mutazioni
- Germinali: presenti già nei gameti → ereditarie, trasmesse alla prole.
- Somatiche: acquisite durante la vita nelle cellule del corpo → sporadiche, non ereditarie.
Tre principali fattori di rischio:
- Genetica: predisposizioni ereditarie.
- Stili di vita: fumo, dieta, alcol, obesità, esposizione solare.
- Ambiente: agenti chimici, radiazioni, virus oncogeni, esposizioni lavorative.
Mutazioni e stabilità genomica
Una quota di mutazioni è fisiologicamente necessaria per la variabilità genetica della specie (es. eterogeneità dei geni MHC che protegge dai virus). Troppe mutazioni, però, generano instabilità genetica e rischio di tumori precoci. Esistono meccanismi di riparazione del DNA, ma nessun processo è perfetto.
Il tasso di mutazione fisiologico è circa 10⁻⁴–10⁻⁶ per gene per generazione (molto basso). In pratica significa che, a ogni divisione cellulare, un dato gene ha una probabilità compresa tra 1 su 10.000 e 1 su 1.000.000 di andare incontro a mutazione: un singolo gene muta molto di rado, ma poiché il genoma contiene decine di migliaia di geni e l’organismo compie un enorme numero di divisioni nella vita, qualche mutazione si accumula comunque. Quando una cellula diventa genomicamente instabile questo tasso aumenta enormemente, favorendo la trasformazione tumorale.
Resistenza alla trasformazione
Le cellule non diventano tumorali facilmente: possiedono checkpoint che bloccano la divisione anomala o inducono Apoptosi se la crescita è sregolata. Per questo, anche se ogni cellula accumula centinaia di mutazioni, la trasformazione maligna resta rara: una singola mutazione non basta.
Next Generation Sequencing (NGS) e medicina personalizzata
Oggi è possibile sequenziare il genoma di un tumore in circa 24 ore. Il Progetto Genoma Umano (anni 2000) ha aperto la strada al sequenziamento rapido; circa 400 geni critici sono coinvolti nello sviluppo dei tumori. Queste tecniche permettono la medicina personalizzata: es. nel melanoma, l’individuazione di una mutazione specifica (es. nel gene BRAF) consente di scegliere il farmaco mirato.
⚠️ Indicazioni del docente
Le CSC come responsabili della recidiva sono indicate come implicazione clinica fondamentale (vedi Cancer Stem Cells (CSC)).
🔗 Collegamenti
- Oncogeni e Proto-oncogeni — ⬇️ attivazione dei geni della crescita
- p53 — 🔗 oncosoppressore gatekeeper
- Cromotripsi — ⬆️ catastrofe genomica
- Progressione Neoplastica — ➡️ accumulo di mutazioni nel tempo