Oncogeni e Proto-oncogeni
I proto-oncogeni sono geni normali delle cellule sane che regolano crescita, divisione e sopravvivenza cellulare, fondamentali per sviluppo, rigenerazione tissutale e risposta ai segnali di crescita. Non sono geni “cattivi”, ma “potenzialmente pericolosi” se alterati.
Quando un proto-oncogene subisce una mutazione attivante (gain of function) diventa un oncogene, che produce una proteina iperattiva o sovraespressa. Questa stimola la proliferazione anche in assenza di segnali di crescita: la cellula diventa indipendente dagli stimoli mitogenici e si rompe il controllo del ciclo cellulare.
La mutazione gain of function è dominante: basta un solo allele mutato. Avviene su cellule somatiche, quindi non è ereditaria. Le mutazioni germinali degli oncogeni sono invece incompatibili con la vita embrionale, perché una proliferazione incontrollata durante lo sviluppo è letale.
Esempi di proto-oncogeni: RAS, MYC, HER2, SRC, ABL, BCL-2.
Meccanismi di attivazione
- Mutazione puntiforme: cambia un solo nucleotide, alterando la struttura della proteina che diventa costitutivamente attiva. Es. RAS bloccato nella forma legata a GTP; EGFR mutato sempre attivo nei tumori polmonari (mutazione qualitativa).
- Amplificazione genica: aumento del numero di copie del gene → più mRNA → iperespressione della proteina (mutazione quantitativa). Es. N-myc (neuroblastoma, retinoblastoma), C-myc (leucemia, tumore del polmone), HER2 (carcinoma mammario). Le copie extra possono trovarsi su piccoli frammenti extracromosomici (mini-DNA circolanti), segno di disorganizzazione nucleare.
- Traslocazione cromosomica: scambio di pezzi tra cromosomi, che crea geni chimerici (fusioni nuove) o pone un gene sotto nuovi regolatori iperattivanti. Es. Cromosoma Philadelphia (BCR-ABL), Linfoma di Burkitt, Linfoma Follicolare (BCL-2).
- Mutazioni nei recettori o nel promotore: recettori sempre attivi anche senza ligando, o trascrizione eccessiva.
Le mutazioni somatiche sono le più comuni nei tumori.
Classi di proto-oncogeni
| Categoria | Funzione | Esempi |
|---|---|---|
| Fattori di crescita | Stimolano la divisione cellulare | PDGF, EGF, TGF-α, VEGF, HGF |
| Recettori dei fattori di crescita | Ricevono il segnale extracellulare | EGFR (HER1), HER2/neu, PDGFR |
| Trasduttori del segnale intracellulare | Trasmettono il segnale dal recettore al nucleo | RAS, SRC, ABL |
| Fattori trascrizionali | Regolano l’espressione genica per la proliferazione | MYC, JUN, FOS |
| Cicline e CDK | Controllano il ciclo cellulare | Cicline D, CDK4, CDK6 |
| Inibitori dell’apoptosi | Impediscono la morte cellulare programmata | BCL-2, survivina |
Cascata di segnalazione: dalla membrana al nucleo
- Il fattore di crescita (es. EGF) si lega al recettore tirosin-chinasico.
- Il recettore si dimerizza e si autofosforila.
- Si attiva una cascata di chinasi intracellulari (RAS → RAF → MEK → ERK).
- Le chinasi entrano nel nucleo e attivano fattori trascrizionali (es. MYC, FOS).
- Si induce la trascrizione di geni che portano a crescita e divisione cellulare.
Quando una di queste proteine è mutata, il segnale resta sempre “acceso” anche senza stimolo esterno.
Storia e scoperta
Negli anni ‘70–‘80 si scoprì che alcuni retrovirus tumorali portavano geni capaci di trasformare le cellule, detti v-onc (viral oncogenes). Si capì poi che erano copie modificate di geni cellulari normali, i proto-oncogeni, presenti in tutte le cellule eucariotiche: il virus li aveva “rubati” dal genoma cellulare durante l’evoluzione per forzare la proliferazione dell’ospite e replicarsi di più. I geni virali sono spesso più corti e privi di introni, perché derivano da mRNA retrotrascritto. Es. v-src ↔ c-src, v-myc ↔ c-myc, v-ras ↔ c-ras.
🔗 Collegamenti
- Basi Genetiche del Cancro — 📋 classe di geni della trasformazione
- Fattori di Crescita — ⬆️ innescano la cascata
- Recettori dei Fattori di Crescita — 🔗 recettori del segnale
- RAS · Via delle MAP Chinasi (MAPK) · MYC — ⬇️ effettori della cascata