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RAS

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RAS

RAS è una piccola proteina GTPasica ancorata alla membrana interna, che funziona come interruttore molecolare della crescita cellulare:

  • stato attivo: lega GTP → trasmette il segnale;
  • stato inattivo: lega GDP → segnale spento.

Quando viene attivata dal complesso GRB2/Sos, RAS scambia GDP con GTP e si “accende”; poco dopo idrolizza il GTP in GDP e torna inattiva (spegnimento automatico).

GTPasi H-Ras legata a un analogo del GTP (PDB 5P21). Fonte: RCSB PDB.

Regolazione

  • GEF (es. Sos): promuove l’attivazione (scambio GDP → GTP).
  • GAP: favorisce l’idrolisi del GTP → spegnimento di RAS.

Mutazioni oncogeniche

Le mutazioni più frequenti colpiscono i codoni 12, 13 e 61 e impediscono l’idrolisi del GTP → RAS resta sempre attiva → segnale proliferativo costitutivo, anche senza fattore di crescita.

Nella classica Gly12Val (G12V) la piccola glicina in posizione 12 — collocata nel P-loop a contatto con il fosfato γ del GTP — è sostituita da una valina più ingombrante. Questo ostacolo sterico impedisce alla GAP di inserire il suo “arginine finger” e di orientare correttamente la molecola d’acqua catalitica: l’idrolisi del GTP si blocca e RAS non riesce più a spegnersi. Poiché basta un solo allele mutato, è una mutazione dominante e gain of function.

Frequenza: mutato nel 90% dei carcinomi pancreatici, 50% dei carcinomi del colon, 30% dei carcinomi polmonari.

Cascata e BRAF

RAS innesca la cascata RAS → RAF → MEK → ERK → fattori trascrizionali (myc, fos, jun). Funzioni della cascata:

  • amplificazione del segnale: da pochi recettori attivi a una risposta dell’intera cellula;
  • controllo multilivello: la cellula può modulare o interrompere il segnale in punti diversi.

Nel 60% dei melanomi è presente la mutazione V600E del gene BRAF: la valina 600, nel segmento di attivazione della chinasi, è sostituita da un glutammato carico negativamente che mima la fosforilazione normalmente richiesta per l’attivazione. Il risultato è una BRAF costitutivamente attiva e indipendente da RAS a monte. Terapia con inibitori: Vemurafenib.

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