Via PI3K/AKT/mTOR
PI3K (Phosphatidylinositol-3-Kinase) è uno degli oncogeni più mutati, spesso attivato da RAS o dai recettori di membrana. Questo pathway è deregolato in quasi tutti i tipi di tumore umano.
Funzionamento
- PI3K fosforila il fosfatidil-inositolo consumando ATP: trasforma PIP2 in PIP3.
- PIP3 crea un sito di ancoraggio per proteine con PH domain (es. AKT, RAF). Mutazioni nel PH domain possono rendere la chinasi costitutivamente attiva → oncogenesi.
- AKT, attivata da PI3K, fosforila e attiva mTOR (direttamente, o indirettamente disattivando gli inibitori di mTOR).
mTOR
mTOR (mammalian Target of Rapamycin):
- regola crescita, metabolismo e sintesi proteica;
- è parte dei complessi mTORC1 (principale) e mTORC2 (più raro);
- è iperattivo in molti tumori (mammella, colon-retto, linfomi);
- promuove l’espressione di recettori del glucosio e la sintesi di proteine e amminoacidi;
- i suoi inibitori (es. Rapamicina) riducono la proliferazione e aumentano l’apoptosi.
Fosforilazione dei ribosomi e ciclina D
PI3K → attiva mTOR → attiva S6K (small ribosomal protein 6 kinase), che fosforila la proteina ribosomiale S6. Questa modifica permette la traduzione di specifici mRNA, tra cui la ciclina D, necessaria per entrare in fase G1 del ciclo cellulare.
Si crea così una sinergia con la via MAPK: ERK induce la trascrizione della ciclina D, mentre mTOR ne favorisce la traduzione.
🔗 Collegamenti
- RAS — ⬆️ attiva PI3K
- Via delle MAP Chinasi (MAPK) — 🔗 sinergia sulla ciclina D
- Oncogeni e Proto-oncogeni — 📋 PI3K è un proto-oncogene trasduttore