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Diabete di Tipo 2

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Diabete di Tipo 2

Forma più frequente (90% dei casi), tipica dell’adulto (40–50 anni), spesso obeso. Non autoimmune. Il meccanismo di base è l’insulino-resistenza: l’insulina è presente ma agisce male.

Patologia multifattoriale

  • Genetica: polimorfismi/mutazioni nelle proteine della cascata del recettore insulinico (IRS, PI3K, AKT), microRNA che ne alterano l’espressione.
  • Ambiente: obesità, alimentazione scorretta, sedentarietà.

Evoluzione

Iniziale iperfunzione delle cellule β, che compensano producendo più insulina (iperinsulinemia compensatoria) → col tempo disfunzione β con riduzione della massa β-cellulare (BCM) → deficit relativo di secrezione insulinica. Progressivamente il tipo 2 diventa insulino-dipendente.

Fattori di rischio

  • Obesità (principale):
    • Aumento degli acidi grassi liberi → lipotossicità, infiammazione, ridotta sensibilità del recettore insulinico.
    • Riduzione dell’adiponectina (ormone insulino-sensibilizzante e antinfiammatorio).
    • Attivazione dei macrofagi nel tessuto adiposo → rilascio di citochine infiammatorie.
  • Familiarità: fino al 40% di rischio se un genitore è diabetico.
  • Gemelli monozigoti: alta concordanza, a conferma della forte base genetica.

Meccanismi principali

Insulino-resistenza

Causata da genetica + obesità. La ridotta azione insulinica comporta:

  • Ridotta captazione di glucosio in muscoli e adipociti.
  • Ridotta inibizione della gluconeogenesi epatica.
  • Aumento della lipolisi.

Parametri fondamentali: adiponectina, acidi grassi liberi (FFA), lipotossicità.

Disfunzione delle cellule β

Secondaria a:

  • Iperstimolazione cronica → esaurimento funzionale.
  • Lipotossicità: accumulo di trigliceridi nei tessuti, incluso il pancreas.
  • Amiloidosi: deposito del polipeptide amiloide delle cellule β (co-secreto con l’insulina) → tossicità cronica.

Il risultato è la ridotta secrezione insulinica.

Ruolo dell’obesità

  • Aumenta gli acidi grassi liberi (FFA), tossici per le cellule β e per i tessuti periferici.
  • Promuove infiammazione cronica (attivazione dei macrofagi, aumento delle citochine).
  • Riduce l’adiponectina, peggiorando la sensibilità insulinica.
  • Associata a steatosi epatica, aterosclerosi, sindrome metabolica.

Infiammazione cronica

A differenza del tipo 1 non c’è autoimmunità, ma può esserci infiammazione cronica multiorgano (“poliorgano”) che danneggia anche il pancreas, facendo degenerare le cellule β. L’infiammazione cronica non risolve il danno ma lo sostituisce con tessuto fibroso (collagene), portando a perdita di funzione d’organo.

Attività fisica e insulino-resistenza

L’attività fisica migliora la sensibilità insulinica (aumento degli enzimi di captazione del glucosio, aumento del flusso lipidico). Nel soggetto obeso, però, l’esercizio acuto stimola IL-6 (pro-infiammatoria), che nell’obesità è già cronicamente elevata, rendendo la risposta meno utile. L’attività fisica serve, ma la dieta è più efficace nel migliorare il quadro.

Azione insulino-sensibilizzante e terapia

Nell’obesità l’adiponectina bassa riduce l’effetto antinfiammatorio e l’attivazione di GLUT4. Normalmente l’adiponectina riduce l’infiammazione, stimola la β-ossidazione degli FFA e aumenta la traslocazione di GLUT4. Nel tipo 2 l’insulina si lega al recettore ma non funziona bene → niente traslocazione di GLUT4 → iperglicemia.

I farmaci insulino-sensibilizzanti bypassano il recettore insulinico agendo a valle nella cascata: fanno traslocare GLUT4, favoriscono la captazione di glucosio e riducono la glicemia. Esempi:

  • Agenti che mimano l’adiponectina (attivano PPAR, inibiscono la resistina, regolano la leptina).
  • Metformina: entra nella cellula e agisce su AMPK, stimolando vie metaboliche simili a quelle dell’insulina → abbassa la glicemia.

La terapia iniziale dell’insulino-resistenza si basa su ipoglicemizzanti orali (metformina, ecc.).

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