Med — Knowledge Base

Angiogenesi

3 minuti

Angiogenesi

Per nutrire il tessuto in riparazione (vedi Riparo Tissutale) servono nuovi vasi. La formazione di nuovi vasi avviene per due meccanismi:

  1. Neoangiogenesi = nuovi vasi a partire da vasi preesistenti. Uno stimolo proliferativo agisce sulle cellule endoteliali, che migrano, si stabilizzano e formano una nuova rete.
  2. Vasculogenesi = nuovi vasi a partire da cellule staminali/progenitori endoteliali del midollo (vedi Vasculogenesi).

Fasi della neoangiogenesi

  • Cellule della punta (tip cells): invasive, dotate di filopodi, degradano la matrice e guidano il vaso.
  • Cellule proliferanti (stalk cells): seguono la punta e formano la struttura del vaso.
  • Cellule della falange (phalanx cells): stabilizzano il vaso, formando la membrana basale e richiamando i periciti.

Il vaso funziona solo quando si connette ad altri capillari e viene perfuso. Nel processo le cellule si allungano a formare il vaso con una transizione epitelio-mesenchimale.

Segnali che inducono l’angiogenesi

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Prodotto dai macrofagi M2 e attivato in ipossia.

  • Si lega ai recettori endoteliali VEGFR2/3 → stimola proliferazione e migrazione.
  • Famiglia VEGF: A (angiogenesi classica), B (sviluppo embrionale), C/D (linfangiogenesi), PIGF (vasi placentari).
  • Via NOTCH-DLL4: il VEGF stimola il rilascio di DLL4, che attiva NOTCH sulle cellule vicine; questo differenzia le cellule in cellule della punta (invasive) o stalk cells (proliferanti).

HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1)

Proteina stabilizzata in ipossia. In presenza di O₂ le prolil-idrossilasi idrossilano HIF-1, che viene legato alla VHL e indirizzato al proteasoma (in normossia è quindi degradato — vedi HIF (Hypoxia Inducible Factor)). Quando stabilizzato:

  • stimola il VEGF;
  • induce gli enzimi della glicolisi (in assenza di O₂ si blocca la respirazione mitocondriale);
  • aumenta l’NO (vasodilatatore).

La stabilizzazione dei periciti è fondamentale per rendere i vasi funzionali e non permeabili; integrine e caderine stabilizzano le giunzioni cellula-cellula.

Angiogenesi tumorale

Nei tumori i noduli in ipossia attivano HIF-1 → angiogenesi tumorale (“switch angiogenetico dei tumori”): si passa da una fase avascolare a una vascolarizzata che aiuta il tumore a sopravvivere, proliferare e metastatizzare. Senza vascolarizzazione il tumore non cresce oltre pochi mm e non metastatizza efficacemente.

I vasi tumorali sono disorganizzati e permeabili, il che favorisce la metastasi. La ricerca cerca farmaci anti-VEGF per bloccare la crescita tumorale.

Meccanismi che attivano l’angiogenesi tumorale:

  • Ipossia → HIF-1 → VEGF → angiogenesi.
  • Mutazioni → HIF-1 costitutivamente attivo anche in normossia.
  • Macrofagi TAM reclutati dal tumore → rilasciano citochine pro-angiogeniche e immunosoppressive.
  • Adenosina (dalla degradazione dell’ATP nelle cellule ipossiche) → potente segnale di angiogenesi.

Vie di metastasi dei tumori epiteliali:

  • Carcinomi spinocellulari e basocellulari → metastasi per via ematica (vasi sanguigni).
  • Adenocarcinomi → metastasi per via linfatica.

(Integrazione da: sbobina 215-222)

Oltre all’ipossia, l’oncogene RAS attivato (mutato) stimola l’angiogenesi tumorale aumentando la trascrizione di VEGF-A e di proteasi (MMP2, MMP9) che degradano la matrice; RAS attiva inoltre NF-κB → rilascio di citochine pro-infiammatorie. In ipossia, HIF-1α si lega alle regioni HRE (Hypoxia Responsive Elements) dei geni come VEGF.

I vasi tumorali sono disorganizzati, fragili, permeabili e non stabilizzati dai periciti: ne derivano zone di emorragia e necrosi e un facile ingresso delle cellule tumorali nei vasi → metastasi.

🔗 Collegamenti

Vista grafico

Link entranti