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HIF (Hypoxia Inducible Factor)

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HIF (Hypoxia Inducible Factor)

HIF è il sensore cellulare dell’ossigeno: il fattore di trascrizione che permette alla cellula di rispondere all’Ipossia.

Funzionamento

HIF-1 è un eterodimero formato da due subunità, HIF-1α (regolata dall’ossigeno) e HIF-1β (costitutiva).

  • In normossia (con ossigeno): HIF-1α viene idrossilata e legata dalla proteina VHL (Von Hippel–Lindau). Il complesso HIF-1α–VHL viene degradato dal proteasoma → HIF-1 non è attivo.
  • In ipossia: HIF-1α non può essere idrossilata, non lega VHL e si stabilizza → si lega a HIF-1β ed entra nel nucleo. L’eterodimero attiva centinaia di geni legandosi agli Hypoxia Responsive Elements (HRE) nei promotori genici.

Regolazione di HIF: in normossia l’idrossilazione O₂-dipendente porta al legame con VHL e alla degradazione; in ipossia HIF-1α si stabilizza, dimerizza con HIF-1β e attiva i geni bersaglio sugli HRE. (Wikimedia Commons, Eskiizmir & Özgür, CC BY 3.0)

Geni attivati da HIF

  • GLUT1 e altri trasportatori del glucosio → aumentano l’ingresso di glucosio nella cellula → stimola la glicolisi (produzione di ATP senza ossigeno).
  • Enzimi glicolitici (esochinasi, fosfofruttochinasi, aldolasi, ecc.) → potenziano la capacità glicolitica.
  • Recettore della transferrina → più ferro disponibile → più emoglobina (vedi Metabolismo del Ferro).
  • VEGF → angiogenesi, formazione di nuovi vasi sanguigni.
  • Geni che favoriscono invasività e metastasi.

Perché HIF spinge invasività e metastasi? È una risposta logica all’ipossia: una cellula a corto di ossigeno “cerca” un ambiente meglio ossigenato. Il VEGF richiama nuovi vasi (porta ossigeno alla cellula); gli altri geni-bersaglio inducono enzimi che degradano la matrice e programmi di motilità che permettono alla cellula di staccarsi e migrare (porta la cellula verso l’ossigeno). Nel tessuto sano serve alla cicatrizzazione/rivascolarizzazione; nel tumore questo stesso programma rende le cellule delle zone ipossiche più aggressive e capaci di metastatizzare.

Ruolo nel tumore

HIF-1 è il principale regolatore dello switch glicolitico tumorale (vedi Metabolismo della Cellula Tumorale (Effetto Warburg)): bloccare HIF-1 significa ostacolare molti vantaggi del tumore. Se VHL è mutata, HIF-1α non viene degradata e resta stabilmente attiva anche in normossia, con attivazione precoce della glicolisi, dell’angiogenesi e dell’invasività: una singola mutazione di VHL può accelerare la malignità.

(Sezione espansa con: sbobina 172-180)

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