Invasività e Migrazione Tumorale
L’invasività è un processo fisiologico riadattato dal tumore: le cellule tumorali acquisiscono capacità tipiche delle cellule migranti (macrofagi, linfociti) e delle cellule di punta dell’angiogenesi. Per formare metastasi la cellula deve imparare a muoversi, degradare i tessuti circostanti ed entrare nei vasi.
Caratteristiche invasive acquisite
- Perdita delle molecole di adesione cellula-cellula: si perdono le caderine, che tengono unite le cellule → la cellula si stacca; inoltre non subisce anoikisi.
- Alterazione del rapporto con la matrice (ECM): cambiano i recettori di superficie, come le integrine → interazione anomala con l’ambiente.
- Aumento della capacità di movimento: rilascio di enzimi proteolitici che degradano la matrice e aprono la strada al movimento.
Sistemi proteolitici
Sistema uPA / uPA receptor
L’uPA (urochinasi) è un attivatore del plasminogeno. Le cellule tumorali esprimono alti livelli di pro-uPA e uPA receptor e di plasminogeno e suo recettore, generando un loop autoregolatorio che mantiene attiva la degradazione della matrice. Normalmente questi sistemi sono bloccati dai PAI (plasminogen activator inhibitors), ma le cellule tumorali inibiscono gli inibitori → attività proteolitica sempre accesa.
Plasmina
Enzima attivo derivato dal plasminogeno. Funzioni:
- degrada la fibrina (coagulazione);
- attiva fattori di crescita nell’interstizio;
- attiva le metalloproteasi.
Metalloproteasi (MMP)
Enzimi che degradano la matrice extracellulare. Normalmente inattive (pro-MMP), vengono attivate dalla plasmina. Permettono alle cellule di penetrare tessuti connettivi densi e attivano fattori di crescita che ne favoriscono sopravvivenza e proliferazione.
Interazione con la matrice
Il recettore uPA attivato si lega alla vitronectina (proteina della matrice) e alle integrine. Il legame attiva segnali intracellulari (citoscheletro, FAK, Rac) → la cellula acquisisce motilità mesenchimale.
Tipi di migrazione
Migrazione mesenchimale
Tipica dei connettivi densi, simile alla migrazione dei leucociti (chemiotassi + pseudopodi) ma nel tumore avviene in modo autonomo. Prevede:
- pseudopodi (estensioni di actina);
- degradazione della matrice (MMP, plasmina);
- integrine e citoscheletro attivo;
- proteine Rac (famiglia Ras) → polimerizzazione dell’actina;
- FAK (Focal Adhesion Kinase) → cascata di segnalazione.
Migrazione ameboide
Tipica dei connettivi lassi. Le cellule non degradano la matrice e non usano integrine: si muovono deformando il corpo e il citoscheletro (come un’ameba), mediante proteine Rho (famiglia Ras). Spesso è una migrazione collettiva di gruppetti di cellule aderenti.
Intravasazione
Una volta migrata, la cellula deve entrare nel circolo ematico o linfatico.
- Paracellulare → tra due cellule endoteliali, in due step: A. degradazione delle caderine; B. induzione della contrazione dell’endotelio (simile all’aumento di permeabilità dell’infiammazione). Mediata da metalloproteasi (es. ADAM12), recettori PAR1 (attivati da proteasi), citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF-α) e recettori Notch.
- Transcellulare → attraverso una cellula endoteliale, con rimodellamento del citoscheletro endoteliale mediato da chinasi intracellulari.
Extravasazione
Le cellule viaggiano ricoperte di fibrina e piastrine (embolo neoplastico), che le protegge dal sistema immunitario e favorisce la coagulazione → rischio di trombosi e ischemie. Per uscire dal vaso la cellula imita il reclutamento leucocitario:
- Adesione labile → mediata da selectine.
- Adesione stabile → mediata da integrine (ICAM, VCAM).
- Diapedesi → passaggio attraverso endotelio + membrana basale.
I segnali che attivano l’endotelio possono essere diretti (citochine rilasciate dalle cellule tumorali) o indiretti (neutrofili/macrofagi dell’embolo che rilasciano VEGF, TNF-α, IL-1 → aumento di permeabilità).
🔗 Collegamenti
- Metastasi — 📋 fase del processo metastatico
- Integrine — 🔗 adesione alla matrice e all’endotelio
- Reclutamento Leucocitario — 🔗 modello imitato nell’extravasazione
- Matrice Extracellulare — ⬇️ bersaglio della degradazione proteolitica
- RAS — 🔗 proteine Rac/Rho della famiglia Ras