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Adenocarcinoma Colon-Rettale (CCR)

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Adenocarcinoma Colon-Rettale (CCR)

Il tumore del colon-retto è uno dei modelli più importanti per comprendere come un tumore si formi passo dopo passo, attraverso una sequenza ordinata di mutazioni che trasformano gradualmente un tessuto normale in carcinoma invasivo.

Epidemiologia

  • Colpisce circa il 5% della popolazione.
  • 95% dei casi → sporadici (non ereditari).
  • 5% → ereditari, divisi in:
    • 1% poliposici (es. poliposi adenomatosa familiare, FAP);
    • 4% non poliposici (es. sindrome di Lynch).

Cancerogenesi multistep (modello di Vogelstein)

Secondo Vogelstein il carcinoma colorettale si sviluppa per una sequenza ordinata di mutazioni, ognuna delle quali altera una via di controllo diversa.

  1. Epitelio normale → epitelio proliferativo. Mutazione di APC (oncosoppressore) o di β-catenina → attivazione della via WNT, iperproliferazione.
  2. Adenoma precoce. Mutazione di RAS (oncogene) → crescita autonoma dagli stimoli esterni.
  3. Adenoma intermedio. Mutazioni di SMAD2/SMAD4 (oncosoppressori della Via TGF-β (SMAD)) → perdita del controllo inibitorio del TGF-β.
  4. Adenoma tardivo → carcinoma. Mutazione di p53 → perdita del controllo sul danno genetico, instabilità genomica.

Non basta una singola mutazione per trasformare una cellula: ne servono più successive, ognuna che fornisce un vantaggio selettivo.

Distribuzione fisiologica di APC e β-catenina nel villo

  • Apice del villo → cellule mature, differenziate → alta APC, bassa β-catenina → poca proliferazione.
  • Base del villo (cripta) → cellule staminali e progenitrici → bassa APC, alta β-catenina → elevata proliferazione.

Questo gradiente spiega come l’attivazione patologica della β-catenina (per mutazione di APC) causi iperproliferazione anche nelle zone normalmente differenziate.

Evoluzione delle mutazioni

Sequenza “classica” (tumore con genoma stabile)

  1. Mutazione APC → attivazione del pathway WNT.
  2. Mutazione KRAS → crescita incontrollata.
  3. Perdita della risposta al TGF-β.
  4. Mutazione p53 → perdita del controllo finale → carcinoma.

Sequenza “alternativa” (instabilità dei microsatelliti)

  1. Mutazioni del pathway WNT (non necessariamente APC).
  2. Mutazioni BRAF o KRAS.
  3. Mutazione CDC4 (complesso ubiquitina ligasi) → accumulo di proteine non degradate.
  4. Mutazione BAX → perdita dell’apoptosi.

(Integrazione da: sbobina 250-258)

🔬 Reperto istologico (grado di differenziazione e invasione)

Colon normale: epitelio cilindrico semplice con nucleo basale regolare, citoplasma ricco di muco (funzione secretoria conservata).

Neoplasia benigna (adenoma): cellule ancora differenziate con nucleo basale, muco ridotto, nuclei più grandi e ipercromatici, disposti in modo meno ordinato; confinata, non invasiva.

Neoplasia maligna:

  • Differenziata: morfologia ghiandolare ancora riconoscibile, muco ridotto, nuclei grandi, alto rapporto nucleo/citoplasma.
  • Poco differenziata: perdita completa dell’organizzazione tissutale, non si riconosce più il tessuto d’origine, cellule altamente atipiche.

Villo intestinale (sezione trasversale): a sinistra il villo normale con nuclei basali regolari; a destra la neoplasia maligna con perdita dell’architettura villare, cellule disordinate, poche cellule mucipare, invasione del tessuto circostante e strutture aberranti.

Adenocarcinoma invasivo: strutture ghiandolari aberranti mescolate a cellule muscolari → invasione della tonaca muscolare; nuclei ipercromatici, forme irregolari, necrosi centrale per scarsa vascolarizzazione. Segno di malignità conclamata (tumore infiltrante).

Adenocarcinoma ghiandolare (colorazione muco-specifica): cellule grandi e disordinate che tentano di formare strutture ghiandolari irregolari; la colorazione istochimica evidenzia le mucine (rosse). Perdita dell’architettura regolare con residuo di struttura ghiandolare → tumore epiteliale ghiandolare maligno differenziato.

🔗 Collegamenti

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