p53

Codificata dal gene TP53, è un oncosoppressore caretaker e fattore di trascrizione che sorveglia l’integrità del DNA e risponde a stress e danni. In condizioni normali viene continuamente degradato; quando c’è un danno al DNA viene stabilizzato e attiva i programmi di risposta, impedendo che cellule danneggiate continuino a dividersi.

È un oncosoppressore chiave, mutato in circa il 50% dei tumori umani, ed è detto “guardiano del genoma”. È stato scoperto nella sindrome di Li-Fraumeni, in cui una mutazione germinale di p53 predispone a tumori multipli.

Meccanismo di attivazione

1. Le proteine sensore ATM e ATR rilevano il danno al DNA.
2. Fosforilano p53, stabilizzandola; p53 entra nel nucleo.
3. p53 attiva:
   • p21 → blocco del ciclo cellulare.
   • GADD → riparo del DNA.
   • BH3-only → avvio dell’Apoptosi se il danno è irreversibile.

Senza ATM/ATR, p53 non si attiva correttamente e aumenta il rischio di accumulo di mutazioni.

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(Integrazione da: sbobina 159-168)

Stimoli che attivano p53

• Danno al DNA (riconosciuto da ATM/ATR).
• Ipossia o carenza di nutrienti/glucosio.
• Stress ossidativo.
• Telomeri troppo corti (vedi Telomeri e Telomerasi).
• Segnali iperproliferativi (es. RAS mutato).
• Stress replicativo o mancanza di nucleotidi.

Regolazione

• ATM e ATR fosforilano p53 → la stabilizzano e attivano.
• MDM2 e MDM4 normalmente degradano p53; se bloccate (da ARF o da fosforilazione), p53 si accumula.
• ARF si attiva in risposta a segnali oncogenici → inibisce MDM2 → più p53 attivo (vedi Inibitori delle CDK (INK4 e WAF1-KIP)).

Effetti dell’attivazione

1. Arresto del ciclo (tramite p21 → blocco delle CDK).
2. Riparo del DNA (tramite proteine GADD).
3. Apoptosi, se il danno è irreparabile (attivazione di geni pro-apoptotici).
4. In alternativa, senescenza cellulare.

Mutazioni di p53

Sono spesso dominanti negative: la proteina mutata blocca anche l’allele sano. Favoriscono la sopravvivenza delle cellule tumorali, selezionate durante la progressione. Oltre alle mutazioni dirette, p53 può essere inattivata per:

• HPV: la proteina E6 degrada p53 (mentre E7 inattiva RB).
• MDM2 amplificato → eccessiva degradazione di p53 (es. sarcomi).
• Mutazioni in ARF o INK4 → perdita di controllo su p53 o sul ciclo.

🔗 Collegamenti

• Apoptosi — ⬇️ avvia l’apoptosi tramite le BH3-only
• Regolazione dell’Apoptosi — 🔗 induce le proteine pro-apoptotiche BH3-only
• Oncosoppressori — 📋 caretaker, stabilità genomica
• Adenocarcinoma Colon-Rettale (CCR) — ⬆️ ultimo step della cancerogenesi multistep
• Inibitori delle CDK (INK4 e WAF1-KIP) — 🔗 ARF/p21 collegano p53 al controllo del ciclo