Inibitori delle CDK (INK4 e WAF1-KIP)
Gli antimitogeni (es. TGF-β) inducono inibitori delle CDK, mantenendo attiva la RB e impedendo la proliferazione. Si distinguono due gruppi principali.
Gruppo INK4
Il locus INK4 controlla sia RB che p53, due vie fondamentali contro la tumorigenesi:
- p15 e p16 → inibiscono specificamente CDK4/6. p16 è indotta da TGF-β ed è molto espressa nelle cellule in senescenza.
- ARF → inibisce MDM2 (che normalmente degrada p53) → stabilizza p53 e ne potenzia l’effetto oncosoppressivo.
Gruppo WAF1/KIP
Comprende p21, p27, p57, che inibiscono varie CDK in modo generico. p21 è attivata da p53 ed entra in gioco in risposta al danno al DNA.
Esempio nei linfociti T
In condizioni basali i linfociti T sono in G0: RB non fosforilata, basse cicline, p27 elevato. Dopo lo stimolo antigenico aumentano ciclina D2/D3 e CDK4/6 e diminuisce p27 → RB viene fosforilata → i linfociti entrano in ciclo. Il superamento dei checkpoint richiede diverse ore (anche un giorno).
Silenziamento epigenetico
CDKN1C (p57) è spesso silenziato epigeneticamente in vari tumori, con perdita di controllo del ciclo.
🔗 Collegamenti
- CDK e Cicline — ⬇️ ne bloccano l’attività
- Proteina RB (Retinoblastoma) — 🔗 mantenuta attiva dagli inibitori delle CDK
- p53 — 🔗 ARF stabilizza p53; p53 induce p21
- Via TGF-β (SMAD) — ⬆️ induce p15/p16