Proteina RB (Retinoblastoma)
Oncosoppressore gatekeeper che funge da freno del Ciclo Cellulare al punto di restrizione in fase G1. Controlla il passaggio verso la fase S legando e inibendo i fattori di trascrizione E2F:
- RB non fosforilata = attiva: blocca E2F → niente trascrizione dei geni di fase S → la cellula resta in G1 o torna in G0.
- RB fosforilata = inattiva: libera E2F → trascrizione dei geni di fase S → la cellula prolifera.
Struttura e famiglia
RB (gene RB1, 13q14) è il capostipite delle pocket proteins, insieme ai paraloghi p107 (RBL1) e p130 (RBL2), funzionalmente ridondanti nel legare gli E2F. Il legame avviene attraverso il dominio “pocket” (regioni A/B): è la stessa tasca riconosciuta dal motivo LXCXE delle oncoproteine virali. La proteina ha molti siti fosforilabili dalle CDK, la cui progressiva fosforilazione la spegne.
Dominio pocket di RB legato a un peptide dell’oncoproteina E7 di HPV (PDB 1GUX): E7 occupa la stessa tasca con cui RB trattiene E2F. Fonte: RCSB PDB 1GUX.
Inattivazione progressiva (ciclina D → ciclina E)
- I Fattori di Crescita inducono la ciclina D, che si lega a CDK4 o CDK6.
- Il complesso ciclina D/CDK4-6 opera la prima fosforilazione di RB → RB rilascia parzialmente E2F → trascrizione della ciclina E (e di DNA polimerasi e altri enzimi della replicazione).
- Il complesso ciclina E/CDK2 opera la seconda fosforilazione di RB → RB iperfosforilata e degradata → cellula libera di entrare in fase S.
La ciclina D apre la porta, la ciclina E la spalanca.
Significato oncologico
La via fattori di crescita → ciclina D/CDK4-6 → RB è iperattiva in molti tumori. RB può inoltre essere inattivata direttamente, ad esempio dalla proteina E7 dell’HPV, che la lega tramite il motivo LXCXE. La perdita di funzione di RB rimuove il controllo sul punto di restrizione e favorisce la proliferazione incontrollata.
🔗 Collegamenti
- Ciclo Cellulare — 🔗 controlla il punto di restrizione G1/S
- CDK e Cicline — ⬆️ i complessi ciclina-CDK la fosforilano e inattivano
- Inibitori delle CDK (INK4 e WAF1-KIP) — ⬆️ mantengono RB attiva bloccando le CDK
- Oncosoppressori — 📋 è un gatekeeper
- Via TGF-β (SMAD) — ⬆️ gli antimitogeni inducono inibitori delle CDK che mantengono RB attiva