Ricombinazione Omologa (HR)
Via di riparo delle rotture del doppio filamento che avviene durante o dopo la fase S (e in G2, quando il DNA è stato duplicato), quando è disponibile un allele intatto o un cromatide fratello come stampo. È un meccanismo preciso, ma complesso e attivo solo in certi momenti del ciclo cellulare.
È una via error-free (senza perdita di informazione), a differenza del Non-Homologous End Joining (NHEJ).
Meccanismo
- Le estremità rotte vengono resecate in senso 5’→3’ (complesso MRN/CtIP), generando code a singolo filamento rivestite dalla proteina RPA.
- BRCA2 carica la ricombinasi RAD51 sul singolo filamento (spiazzando RPA), formando il filamento presinaptico che invade il cromatide fratello omologo integro (formazione del D-loop).
- Il frammento sano viene usato come stampo per risintetizzare la sequenza corretta; la risoluzione delle giunzioni ricrea due doppie eliche intatte.
Proteine coinvolte: BRCA1 (organizza la risposta e favorisce la resezione), BRCA2 (carica RAD51), RAD51 (invasione del filamento) e altre.
Importanza clinica
Difetti nei geni BRCA1 o BRCA2 → incapacità di eseguire HR → accumulo di rotture → predisposizione a tumore al seno, ovaio e altri tumori.
Se una cellula ha un allele BRCA sano e uno mutato, finché quello sano funziona la riparazione avviene. Se però la rottura coinvolge proprio l’allele sano e viene “riparata” usando quello mutato come stampo, anche l’altro allele si danneggia → perdita totale di funzione (tipico nei tumori ereditari).
Il difetto di HR è anche un bersaglio terapeutico: le cellule BRCA-deficienti dipendono dal BER/riparo delle rotture a singolo filamento, per cui i PARP-inibitori (es. olaparib) le uccidono selettivamente per letalità sintetica.
🔗 Collegamenti
- Riparo delle Rotture del Doppio Filamento (DSB) — 📋 fa parte di
- Non-Homologous End Joining (NHEJ) — 🔄 via alternativa per le DSB
- Basi Genetiche del Cancro — ⬇️ il difetto BRCA predispone a tumori ereditari