Riparo delle Rotture del Doppio Filamento (DSB)
Le rotture del doppio filamento (DSB) sono i danni più pericolosi, perché possono frammentare i cromosomi o causare riarrangiamenti. Nascono da radiazioni ionizzanti (raggi X, γ), collasso della forca replicativa, ROS, agenti radiomimetici, e in forma programmata durante la ricombinazione V(D)J dei linfociti. Possono essere riparate in due modi alternativi: Ricombinazione Omologa (HR) e Non-Homologous End Joining (NHEJ).
Sentinelle del danno
Quando avviene una rottura del doppio filamento, il danno viene riconosciuto da tre proteine chinasi (tutte della famiglia PIKK) che agiscono come sensori (sentinelle):
- DNA-PK (DNA protein chinasi) — associata al riparo per NHEJ.
- ATM chinasi → le mutazioni causano atassia-telangiectasia; attivata dal complesso sensore MRN (MRE11-RAD50-NBS1) che si lega per primo alle estremità rotte.
- ATR chinasi — risponde soprattutto al DNA a singolo filamento (forche bloccate).
Un marcatore precoce dell’attivazione è la fosforilazione dell’istone H2AX (γH2AX) attorno al sito di rottura, che amplifica il reclutamento dei fattori di riparo. Queste chinasi attivano una cascata di fosforilazioni che:
- blocca il ciclo cellulare, per evitare la replicazione di DNA danneggiato;
- attiva geni di riparo;
- se il danno è troppo grave, induce senescenza o apoptosi.
Equilibrio HR-NHEJ
È fondamentale che la cellula mantenga un bilanciamento corretto tra le due vie. Troppa attività di NHEJ = mutazioni; mancanza di HR = instabilità cromosomica.
🔗 Collegamenti
- Riparo del DNA — 📋 fa parte di
- Ricombinazione Omologa (HR) — 🔗 via precisa (fase S/G2)
- Non-Homologous End Joining (NHEJ) — 🔗 via rapida ma imprecisa (G1)
- Checkpoint del Danno al DNA — ⬇️ blocco del ciclo attivato dalle sentinelle